Biopolym. Cell. 2024; 40(1):68-80.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000AAB
Біоорганічна хімія
Синтез та антибіоплівкова активність нових 1,4-дигідропіридо[1,2-a]піроло[2,3-d]піримідин-2-карбоксамідів
1Музичка Л. В., 2Гуменюк Н. І., 2Бойко І. О., 2Вринчану Н. О., 1Смолій О. Б.
  1. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії ім. В. П. Кухаря НАН України
    вул. Академіка Кухаря, 1, Київ, Україна, 02094
  2. Інститут фармакології та токсикології НАМ України
    вул. Антона Цедика, 14, Київ, Україна, 03057

Abstract

Мета. Синтез нових алкілзаміщених 4-оксо-1,4-дигідропіридо[1,2-a]піроло[2,3-d]піримідин-2-карбоксамідів та оцінка їх антибіоплівкової активності в умовах in vitro. Методи. Органічний синтез, аналітичні та спектральні методи, мікрометод серійних розведень, формування біоплівок на абіотичній поверхні. Результати. Розроблено простий та ефективний метод синтезу нових похідних 1,4-дигідропіридо[1,2-a]піроло[2,3-d]піримідин-2-карбонової кислоти. Результати скринінгу антибіоплівкової активності показали, що серед синтезованих алкілзаміщених 1,4-дигідропіридо[1,2-a]піроло[2,3-d]піримідин-2-карбоксамідів виявлено сполуки, здатні порушувати плівкоутворення метицилінрезистентного штаму S. aureus 222, E. coli 311 та P. aeruginosa 449. Сполука 6g є активною щодо біоплівок E. coli 311, біомаса зменшується на 91.2 % та щодо S. aureus 222 (зменшення на 54.0 %), 6d – щодо біоплівок P. aeruginosa 449 та S. aureus 222 (зменшення на 78.7 % та 50.2 % відповідно). Висновки. Синтезовано ряд нових заміщених 1-алкіл-4-оксо-1,4-дигідропіридо[1,2-a]піроло[2,3-d]піримідин-2-карбоксамідів. Досліджено активність синтезованих піридо[1,2-a]піроло[2,3-d]піримідинів на формування біоплівок S. aureus 222, E. coli 311 та P. aeruginosa 449 та виявлено сполуки з виразною антибіоплівковою активністю.
Keywords: піридо[1,2-a]піроло[2,3-d]піримідини, піридо[1,2-a]піримідин-3-карбальдегіди, синтез, антибіоплівкова активність
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Muteeb G, Rehman MT, Shahwan M, Aatif M. Origin of Antibiotics and Antibiotic Resistance, and Their Impacts on Drug Development: A Narrative Review. Pharmaceuticals (Basel). 2023; 16(11):1615.
[2] Costerton JW, Stewart PS, Greenberg EP. Bacterial biofilms: a common cause of persistent infections. Science. 1999; 284(5418):1318-22.
[3] Wang S, Zhao Y, Breslawec AP, Liang T, Deng Z, Kuperman LL, Yu Q. Strategy to combat biofilms: a focus on biofilm dispersal enzymes. NPJ Biofilms Microbiomes. 2023; 9(1):63.
[4] Sharma D, Misba L, Khan AU. Antibiotics versus biofilm: an emerging battleground in microbial communities. Antimicrob Resist Infect Control. 2019; 8:76.
[5] Shree P, Singh CK, Sodhi KK, Surya JN, Singh DK. Biofilms: Understanding the structure and contribution towards bacterial resistance in antibiotics. Med Microecol. 2023; 16:100084.
[6] Sharma S, Mohler J, Mahajan SD, Schwartz SA, Bruggemann L, Aalinkeel R. Microbial Biofilm: A Review on Formation, Infection, Antibiotic Resistance, Control Measures, and Innovative Treatment. Microorganisms. 2023; 11(6):1614.
[7] Li Y, Xiao P, Wang Y, Hao Y. Mechanisms and Control Measures of Mature Biofilm Resistance to Antimicrobial Agents in the Clinical Context. ACS Omega. 2020; 5(36):22684-90.
[8] Worthington RJ, Richards JJ, Melander C. Small molecule control of bacterial biofilms. Org Biomol Chem. 2012; 10(37):7457-74.
[9] Roy R, Tiwari M, Donelli G, Tiwari V. Strategies for combating bacterial biofilms: A focus on anti-biofilm agents and their mechanisms of action. Virulence. 2018; 9(1):522-54.
[10] Sambanthamoorthy K, Gokhale AA, Lao W, Parashar V, Neiditch MB, Semmelhack MF, Lee I, Waters CM. Identification of a novel benzimidazole that inhibits bacterial biofilm formation in a broad-spectrum manner. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55(9):4369-78.
[11] Dinicola S, De Grazia S, Carlomagno G, Pintucci JP. N-acetylcysteine as powerful molecule to destroy bacterial biofilms. A systematic review. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014; 18(19):2942-8.
[12] Abraham NM, Lamlertthon S, Fowler VG, Jefferson KK. Chelating agents exert distinct effects on biofilm formation in Staphylococcus aureus depending on strain background: role for clumping factor B. J Med Microbiol. 2012; 61(Pt 8):1062-70.
[13] Rabin N, Zheng Y, Opoku-Temeng C, Du Y, Bonsu E, Sintim HO. Biofilm formation mechanisms and targets for developing antibiofilm agents. Future Med Chem. 2015; 7(4):493-512.
[14] Mirghani R, Saba T, Khaliq H, Mitchell J, Do L, Chambi L, Diaz K, Kennedy T, Alkassab K, Huynh T, Elmi M, Martinez J, Sawan S, Rijal G. Biofilms: Formation, drug resistance and alternatives to conventional approaches. AIMS Microbiol. 2022; 8(3):239-77.
[15] Bhawale RT, Chillal AS, Kshirsagar UA. 4H-Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one, biologically important fused heterocyclic scaffold: Synthesis and functionalization. J Heterocycl Chem. 2023; 60(8):1356-73.
[16] Yuan P, Jiang X, Wang S, Shao X, Yang Q, Qian X. X-ray Structure and Molecular Docking Guided Discovery of Novel Chitinase Inhibitors with a Scaffold of Dipyridopyrimidine-3-carboxamide. J Agric Food Chem. 2020; 68(47):13584-93.
[17] Jiang X, Kumar A, Motomura Y, Liu T, Zhou Y, Moro K, Zhang KYJ, Yang Q. A Series of Compounds Bearing a Dipyrido-Pyrimidine Scaffold Acting as Novel Human and Insect Pest Chitinase Inhibitors. J Med Chem. 2020; 63(3):987-1001.
[18] Park DS, Jo E, Choi J, Lee M, Kim S, Kim HY, Nam J, Ahn S, Hwang JY, Windisch MP. Characterization and structure-activity relationship study of iminodipyridinopyrimidines as novel hepatitis C virus inhibitor. Eur J Med Chem. 2017; 140:65-73.
[19] Dong Z, Wang Z, Guo ZQ, Gong S, Zhang T, Liu J, Luo C, Jiang H, Yang CG. Structure-Activity Relationship of SPOP Inhibitors against Kidney Cancer. J Med Chem. 2020; 63(9):4849-66.
[20] Pilyo SG, Demydchuk BA, Moskvina VS, Shablykina OV, Brovarets VS. A combinatorial library of substituted 3-sulfonyl-2-imino-1,2-dihydro-5H-dipyrido[1,2-a:2',3'-d]pyrimidin-5-ones and their anticancer activities. Biopolym Cell. 2022; 38(4): 242-56.
[21] Aljuhani A, Ahmed HEA, Ihmaid SK, Omar AM, Althagfan SS, Alahmadi YM, Ahmad I, Patel H, Ahmed S, Almikhlafi MA, El-Agrody AM, Zayed MF, Turkistani SA, Abulkhair SH, Almaghrabi M, Salama SA, Al-Karmalawy AA, Abulkhair HS. In vitro and computational investigations of novel synthetic carboxamide-linked pyridopyrrolopyrimidines with potent activity as SARS-CoV-2-MPro inhibitors. RSC Adv. 2022; 12(41):26895-907.
[22] Horváth Ág, Hermecz I. Nitrogen bridgehead compounds. Part 65. Vilsmeier-haack formylation of 4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones. Part 6. J Heterocycl Chem. 1986; 23(5):1295-8.
[23] The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 13.0, 2023. http://www.eucast.org.
[24] ISO 20776-1:2019. Susceptibility testing of infectious agents and evaluation of performance of antimicrobial susceptibility test devices Part 1: Broth microdilution reference method for testing the in vitro activity of antimicrobial agents against rapidly growing aerobic bacteria involved in infectious diseases//Geneva: International Organization for Standardization. 2019. https://www.iso. org/standard/70464.html (accepted Oct 25, 2022).
[25] O'Toole GA. Microtiter dish biofilm formation assay. J Vis Exp. 2011; (47):2437.
[26] Verves EV, Kucher AV, Muzychka LV, Smolii OB. Synthesis of 7-alkyl-4-amino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylic acids. Chem Heterocycl Compd. 2013; 48(12):1844-52.
[27] Muzychka LV, Yaremchuk IO, Verves EV, Smolii OB. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives in the synthesis of a novel heterocyclic system 2a,5a,7-triazaacenaphthylene. Chem Heterocycl Compd. 2019; 55(4-5):397-400.
[28] Ranieri MR, Whitchurch CB, Burrows LL. Mechanisms of biofilm stimulation by subinhibitory concentrations of antimicrobials. Curr Opin Microbiol. 2018; 45:164-9.