Biopolym. Cell. 2012; 28(3):223-228.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000052
Біоорганічна хімія
Гліциретова кислота і її похідні як інгібітори полі(АДФ-рибозо) полімераз 1 и 2, апуринової/апіримідинової ендонуклеази 1 та ДНК-полімерази β
1Захаренко А. Л., 2Саломатина О. В., 1Суханова М. В., 1Кутузов М. М., 1Ільїна Є. С., 1Ходирєва С. Н., 3Шрайбер В., 2Салахутдинов Н. Ф., 1Лаврик О. І.
  1. Інститут хімичної біології і фундаментальної медицини СО РАН
    пр. ак. Лаврентьєва, 8, Новосибірськ, Російська Федерація, 630090
  2. Новосибірський інститут органічної хімії ім. Н. Н. Ворожцова СО РАН
    пр. ак. Лаврентьєва, 9, Новосибірськ, Російська Федерація, 630090
  3. Університет Страсбурга, CNRS
    Страсбург, Франція, 67412

Abstract

Щоб посилити ефективність впливу монофункціональних алкілуючих протипухлинних препаратів важливим є зниження активності системи ексцизійної репарації основ (ЕРО), яка виправляє значну частину пошкоджень ДНК, що виникають за дії цих препаратів. Мета цієї роботи полягала у створенні інгібіторів ключових ферментів ЕРО (ПАРП1, ПАРП2, пол b, АРЕ1) за рахунок направленої модифікаціїгліциретової кислоти (ГК). Методи. Аміди ГК одержували з ацетату ГК через утворення відповідного ацилхлориду, амідування відповідним аміном з наступним деацилюванням. Невелику бібліотеку 2-ціанозаміщених метилових ефірів ГК отримано структурною модифікацією остова ГК і карбоксильної групи. Інгібуючу активність сполук оцінювали у відповідних специфічних тестах за присутності або відсутності сполук. Результати. Жодна з протестованих сполук не інгібує ПАРП1 значною мірою. Немодифікована ГК і її морфоліновий амід виявилися м’якими інгібіторами ПАРП2. Похідні ГК, які містять кето-групу в 11-му положенні тритерпенового остова проявили помірні інгібуючі властивості стосовно пол β. Сполука 3, яка вміщує 12-оксо-9(11)-єновий залишок у кільці С, – єдина серед усіх вивчених сполук інгібує АРЕ1. Висновки. Знайдено клас сполук, селективно інгібуючих ДНК-полімеразу β. Також виявлено селективний інгібітор АРЕ1 та м’який інгібітор ПАРП2.
Keywords: ДНК полімераза β, полі(АДФ-рибозо)полімерази 1 і 2, апуринова/апіримідинова ендонуклеаза 1, гліциретова кислота, інгібітор
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Kaina B., Christmann M., Naumann S., Roos W. P. MGMT: key node in the battle against genotoxicity, carcinogenicity and apoptosis induced by alkylating agents DNA Repair (Amst) 2007 6, N 8:1079–1099.
[2] Boehler C., Gauthier L., Yelamos J., Noll A., Schreiber V., Dantzer F. Phenotypic characterization of Parp-1 and Parp-2 deficient mice and cells Methods Mol. Biol 2011 780:313–336.
[3] Reed A. M., Fishel M. L., Kelley M. R. Small-molecule inhibitors of proteins involved in base excision repair potentiate the anti-tumorigenic effect of existing chemotherapeutics and irradiation Future Oncol 2009 5, N 5. P. 713–726.
[4] Ishida S., Sakiya Y., Ishikava T., Awazu S. Pharmacokinetics of glycyrrhetic acid, a major metabolite of glycyrrhizin, in rats Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1989 37, N 9:2509–2513.
[5] Sakamoto K., Wakabayashi K. Inhibitory effect of glycyrrhetinic acid on testosterone production in rat gonads Endocrinol. Jpn 1988 35, N 2:333–342.
[6] Logashenko E. B., Salomatina O. V., Markov A. V., Korchagina D. V., Salakhutdinov N. F., Tolstikov G. A., Vlassov V. V., Zenkova M. A. Synthesis and pro-apoptotic activity of novel glycyrrhetinic acid derivatives Chembiochem 2011 12, N 5:784–794.
[7] Chauhan D., Li G., Podar K., Hideshima T., Shringarpure R., Catley L., Mitsiades C., Munshi N., Tai Y. T., Suh N., Gribble G. W., Honda T., Schlossman R., Richardson P., Sporn M. B., Anderson K. C. The bortezomib/proteasome inhibitor PS-341 and triterpenoid CDDO-Im induce synergistic anti-multiple myeloma (MM) activity and overcome bortezomib resistance Blood 2004 103, N 8:3158–3166.
[8] Pedersen I. M., Kitada S., Schimmer A., Kim Y., Zapata J. M., Charboneau L., Rassenti L., Andreeff M., Bennett F., Sporn M. B., Liotta L. D., Kipps T. J., Reed J. C. The triterpenoid CDDO induces apoptosis in refractory CLL B cells Blood 2002 100, N 8:2965–2972.
[9] Tolstikov G. A., Baltina L. A., Grankina V. P., Kondratenko R. M., Tolstikova T. G. Solodka: bioraznoobrazie, khimiya, primenenie v meditsine (Licorice: Biodiversity, Chemistry, Application in Medicine) Novosibirsk: Geo, 2007 311 p.
[10] Subba Rao G. S., Kondaiah P., Singh S. K., Ravanan P., Sporn M. B. Chemical modifications of natural triterpenes – glycyrrhetinic and boswellic acids: evaluation of their biological activity Tetrahedron 2008 64, N 51:11541–11548.
[11] Salomatina O. V., Logashenko E. B., Korchagina D. V., Salakhutdinov N. F., Zenkova M. A., Vlasov V. V., Tolstikov G. A. Synthesis and biological activity of novel glycyrrhetic acid derivatives Doklady Chemistry 2010 430, N 2:35–38.
[12] Su X., Lawrence H., Ganeshapillai D., Cruttenden A., Purohit A., Reed M. J., Vicker N., Potter B. V. Novel 18-beta-glycyrrhetinic acid analogues as potent and selective inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenases Bioorg. Med. Chemistry 2004 12, N 16. –P. 4439–4457.
[13] Sukhanova M. V., Khodyreva S. N., Lavrik O. I. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibits strand-displacement synthesis of DNA catalyzed by DNA polymerase beta Biochemistry (Mosc) 2004 69, N 5:558–568.
[14] Drachkova I. A., Petruseva I. O., Safronov I. V., Zakharenko A. L., Shishkin G. V., Lavrik O. I., Khodyreva S. N. Reagents for modification of protein-nucleic acids complexes. II. Site-specific photomodification of DNA-polymerase beta complexes with primers elongated by the dCTP exo-N-substituted arylazido derivatives Bioorg. Khim 2001 27, N 3:197–204.
[15] Lebedeva N. A., Khodyreva S. N., Favre A., Lavrik O. I. AP endonuclease 1 has no biologically significant 3'®5'-exonuclease activity Biochem. Biophys. Res. Commun 2003 300, N 1:182–187.
[16] Ame J. C., Rolli V., Schreiber V., Niedergang C., Apiou F., Decker P., Muller S., Hoger T., Menissier-de Murcia J., de Murcia G. PARP-2, A novel mammalian DNA damage-dependent poly (ADPribose) polymerase J. Biol. Chem 1999 274, N 25:17860– 17868.
[17] Zakharenko A. L., Sukhanova M. V., Khodyreva S. N., Novikov F. N., Stroylov V. S., Nilov D. K., Chilov G. G., Svedas V. K., Lavrik O. I. Improved procedure of the search for poly(ADP-ribose) polymerase-1 potential inhibitors with the use of the molecular docking approach Mol. Biol. (Mosk) 2011 45, N 3:517– 521.
[18] Kutuzov M. M., Ame J. C., Khodyreva S. N., Schreiber V., Lavrik. O. I. Interaction of PARP2 with DNA structures mimicking DNA repair intermediates Biopolym. Cell 2011 27, N 5:383–386.
[19] Schreiber V., Dantzer F., Ame J. C., de Murcia G. Poly(ADP-ribose): novel functions for an old molecule Nat. Rev. Mol. Cell Biol 2006 7, N 7:517–528.
[20] Karlberg T., Hammarstrom M., Schutz P., Svensson L., Schuler H. Crystal structure of the catalytic domain of human PARP2 in complex with PARP inhibitor ABT-888 Biochemistry 2010 49, N 6:1056–1058.
[21] Oliver A. W., Ame J. C., Roe S. M., Good V., de Murcia G., Pearl L. H. Crystal structure of the catalytic fragment of murine poly(ADPribose) polymerase-2 Nucleic Acids Res 2004 32, N 2:456–464.
[22] Podlutsky A. J., Dianova I. I., Podust V. N., Bohr V. A., Dianov G. L. Human DNA polymerase beta initiates DNA synthesis during long-patch repair of reduced AP sites in DNA EMBO J 2001 20, N 6:1477–1482.
[23] Matsumoto Y., Kim K. Excision of deoxyribose phosphate residues by DNA polymerase beta during DNA repair Science 1995 269, N 5224:699–702.
[24] Sobol R. W., Horton J. K., Kuhn R., Gu H., Singhal R. K., Prasad R., Rajewsky K., Wilson S. H. Requirement of mammalian DNA polymerase-beta in base-excision repair Nature 1996 379, N 6561:183–186.
[25] Gomi A., Shinoda S., Sakai R., Hirai H., Ozawa K., Masuzawa T. Elevated expression of DNA polymerase beta gene in glioma cell lines with acquired resistance to 1-(4-amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-3-(2-chloroethyl)-3-nitrosourea Biochem. Biophys. Res. Commun 1996 227, N 2:558–563.
[26] Scanlon K. J., Kashani-Sabet M., Miyachi H. Differential gene expression in human cancer cells resistant to cisplatin Cancer Invest 1989 7, N 6:581–587.
[27] Canitrot Y., Hoffmann J. S., Calsou P., Hayakawa H., Salles B. Cazaux C. Nucleotide excision repair DNA synthesis by excess DNA polymerase beta: a potential source of genetic instability in cancer cells FASEB J 2000 14, N 12:1765–1774.
[28] Mizushina Y. Specific inhibitors of mammalian DNA polymerase species Biosci. Biotechnol. Biochem 2009 73, N 6:1239– 1251.
[29] Hu H. Y., Horton J. K., Gryk M. R., Prasad R., Naron J. M., Sun D. A., Hecht S. M., Wilson S. H., Mullen G. P. Identification of small molecule synthetic inhibitors of DNA polymerase beta by NMR chemical shift mapping J. Biol. Chem 2004 279, N 38:39736–39744.
[30] Fishel M. L., Kelley M. R. The DNA base excision repair protein Ape1/Ref-1 as a therapeutic and chemopreventive target Mol. Aspects Med 2007 28, N 3–4:375–395.
[31] Abbotts R., Madhusudan S. Human AP endonuclease 1 (APE1): from mechanistic insights to druggable target in cancer Cancer Treat. Rev 2010 36, N 5:425–435.
[32] Evans A. R., Limp-Foster M., Kelley M. R. Going Ape over Ref1 Mutat. Res 2000 461, N 2:83–108.
[33] Yang S., Irani K., Heffron S. E., Jurnak F., Meyskens F. L. Jr. Alterations in the expression of the apurinic/apyrimidinic endonuclease-1/redox factor-1 (APE/Ref-1) in human melanoma and identification of the therapeutic potential of resveratrol as an APE/Ref-1 inhibitor Mol. Cancer. Ther 2005 4, N 12:1923–1935.
[34] Zou G. M., Maitra A. Small-molecule inhibitor of the AP endonuclease 1/REF-1 E3330 inhibits pancreatic cancer cell growth and migration Mol. Cancer Ther 2008 7, N 7:2012–2021.
[35] Tell G., Wilson D. M. 3rd. Targeting DNA repair proteins for cancer treatment Cell. Mol. Life Sci 2010 67, N 21:3569– 3572.
[36] Simeonov A., Kulkarni A., Dorjsuren D., Jadhav A., Shen M., McNeill D. R., Austin C. P., Wilson D. M. 3rd. Identification and characterization of inhibitors of human apurinic/apyrimidinic endonuclease APE1 PLoS One 2009 4, N 6 e5740.
[37] Wilson D. M. 3rd, Simeonov V. Small molecule inhibitors of DNA repair nuclease activities Cell. Mol. Life Sci 2010 67, N 21:3621–3631.