Biopolym. Cell. 2011; 27(2):124-131.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.00008B
Структура та функції біополімерів
Сигнальні шляхи, залучені до індукції апоптозу новітнім ангуцикліновим антибіотиком ландоміцином Е в клітинах Т-лейкемії людини лінії Jurkat
1Панчук Р. Р.
  1. Інститут біології клітини НАН України
    вул. Драгоманова, 14/16, Львів, Україна, 79005

Abstract

Мета. Дослідити молекулярні механізми дії нового протипухлинного антибіотика ландоміцину Е (ЛЕ). Методи. Фарбування клітин анексином V, йодистим пропідієм, DAPI (4',6-діаміно-2-феніліндол), Вестерн-блот аналіз. Результати. Визначено, що ЛЕ (2 мкг/мл) індукує розщеплення білків PARP-1 (poly [ADP-ribose] polymerase 1) та DFF45 (DNA Fragmentation Factor 45), залучених до репарації ДНК, вже через 6 год після додавання до клітинної культури. Це явище опосередковане активними сполуками кисню (АСК) і позитивно корелює з екстерналізацією фосфатидилхоліну на поверхні плазматичної мембрани (ранній маркер апоптозу). Розщеплення PARP-1 і DFF45 здійснюється активною каспазою-7 – ключовою ефекторною каспазою у ЛЕ-опосередкованому апоптозі в лейкемічних клітинах. Найранішньою подією у сигнальних шляхах апоптозу, спричиненого ЛЕ, виявилася активація ініціаторної прокаспази-10, причетної до рецептор-опосередкованого апоптозу. Показано, що цей процес є АСК-незалежним. Нами також встановлено, що індукція апоптозу ЛЕ супроводжується активацією апоптоз-індукуючого фактора (AIФ) в мітохондріях. Висновки. ЛЕ-індукований каскад апоптичних подій починається з активації ініціаторної каспази-10, що призводить до подальшої активації ефекторної каспази-7 та AIФ, який здатний індукувати каспазо-незалежний апоптоз за участі АСК.
Keywords: злоякісні клітини, ландоміцин Е, апоптоз, каспази, апоптоз-індукуючий фактор, активні сполуки кисню
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Rohr J., Hertweck C. Type II PKS Comprehensive natural products II: Chemistry and Biology / Eds L. Mander, H.-W. Liu Oxford: Elsevier, 2010 Vol. 1 P. 227–303.
[2] Rohr J., Thiericke R. Angucycline group antibiotics Nat. Prod. Rep 1992 9, N 2 P. 103–137.
[3] Krohn K., Rohr J. Angucyclines: Total syntheses, new structures and biosynthetic studies of an emerging new class of antibiotics Top. Curr. Chem 1997 188 P. 127–195.
[4] Ostash I., Ostash B., Luzhetskyy A., Bechthold A., Walker S., Fedorenko V. Coordination of export and glycosylation of landomycins in Streptomyces cyanogenus S136 FEMS Microbiol. Lett 2008 285, N 2 P. 195–202.
[5] Henkel T., Rohr J., Beale J.M., Schwenen L. Landomycins, new angucycline antibiotics from Streptomyces sp. I. Structural studies on landomycins A-D J. Antibiot 1990 43, N 5 P. 492– 503.
[6] Luzhetskyy A., Zhu L., Gibson M., Fedoryshyn M., Durr C., Hofmann C., Hoffmeister D., Ostash B., Mattingly C., Adams V., Fedorenko V., Rohr J., Bechthold A. Generation of novel landomycins M and O through targeted gene disruption Chembiochem 2005 6, N 4 P. 675–678.
[7] Shaaban K. A., Srinivasan S., Kumar R., Damodaran C., Rohr J. Landomycins P-W, cytotoxic angucyclines from Streptomyces cyanogenus S-136 J Nat Prod 2011 74, N 1 P. 2–11.
[8] Crow R. T., Rosenbaum B., Smith R., Guo Y., Ramos K. S., Sulikowski G. A. Landomycin A inhibits DNA synthesis and G1/S cell cycle progression Bioorg. Med. Chem. Lett 1999 9, N 12 P. 1663–1666.
[9] Depenbrock H., Bornschlegl S., Peter R., Rohr J., Schmid P., Schweighart P., Block T., Rastetter J., Hanauske A. R. Assessment of antitumor activity of landomycin A (NSC 6399187-A) Ann. Hematol 1996 73 (Suppl. II) A80/316.
[10] Matselyukh B. P., Konovalova T. A., Polistchuk L. V., Bambura O. I. Sensitivity of streptomycetes producing polyketyde antibiotics to landomycine A and E Mikrobiol. Zh. 1998 60 P. 31–36.
[11] Korynevska A. V., Matselyukh B. P., Stoika R. S. In vitro study of landomycin E antitumor activity Exp. Oncol 2003 25, N 2 P. 98–104.
[12] Polistchuk L. V., Ganusevich P., Matselyukh B. P. The study of antitumor action of antibiotics produced by Streptomyces globisporus 1912 on Guerin's carcinoma. Mikrobiol Zh. 1996 58 P. 55–58.
[13] Panchuk R., Korynevska A., Ostash B., Osyp Y., Fedorenko V., Stoika R. Mechanisms of landomycin E action on mammalian cells Visn. L'viv Univ. Biol. Ser 2004 35 P. 54–59.
[14] Korynevska A., Heffeter P., Matselyukh B., Elbling L., Micksche M., Stoika R., Berger W. Mechanisms underlying the anticancer activities of the angucycline landomycin E Biochem. Pharmacol 2007 74, N 12 P. 1713-1726.
[15] Panchuk R. R., Boiko N. M., Lootsik M. D., Stoika R. S. Changes in signaling pathways of cell proliferation and apoptosis during NK/Ly lymphoma aging Cell Biol. Int 2008 32, N 9 P. 1057–1063.
[16] Vermes I., Haanen C., Steffens-Nakken H., Reutellingsperger C. A novel assay for apoptosis – flow cytometric detection of phosphatidylserine expression on early apoptotic cells using fluorescein labelled Annexin V J. Immunol. Meth 1995 184 N 1 P. 39–51.
[17] Nitiss J. Targeting DNA topoisomerase II in cancer chemotherapy Nat. Rev Cancer 2009 9, N 5 P. 338–350.
[18] Tsang W. P., Chau S. P., Kong S. K., Fung K. P., Kwok T. T. Reactive oxygen species mediate doxorubicin induced p53-independent apoptosis Life Sci 2003 73 N 16 P. 2047–2058.
[19] Gewirtz D. A. A critical evaluation of the mechanisms of action proposed for the antitumor effects of the anthracycline antibiotics adriamycin and daunorubicin Biochem. Pharmacol 1999 57, N 7 P. 727–741.
[20] Manda G., Nechifor M., Neagu T-M. Reactive oxygen species, cancer and anti-cancer therapies Curr. Chem. Biol 2009 3, N 1 P. 22-46.
[21] Verbrugge I., Maas C., Heijkoop M., Verheij M., Borst J. Radiation and anticancer drugs can facilitate mitochondrial bypass by CD95/Fas via c-FLIP downregulation Cell Death Differ. 2010 17, N 3 P. 551–561.
[22] Kim R., Tanabe K., Uchida Y., Emi M., Inoue H., Toge T. Current status of the molecular mechanisms of anticancer drug-induced apoptosis. The contribution of molecular-level analysis to cancer chemotherapy Cancer Chemother. Pharmacol 2002 50, N 5 P. 343–352.
[23] Constantinou C., Papas K. A., Constantinou A. I. Caspase-independent pathways of programmed cell death: the unraveling of new targets of cancer therapy? Curr. Cancer Drug Targets 2009 9, N 6 P. 717–728.
[24] Susin S.A., Lorenzo H. K., Zamzami N., Marzo I., Snow B. E., Brothers G. M., Mangion J., Jacotot E., Costantini P., Loeffler M., Larochette N., Goodlett D. R., Aebersold R., Siderovski D. P., Penninger J. M., Kroemer G. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor Nature 1999 397, N 6718 P. 441–446.
[25] Joza N., Pospisilik J.A., Hangen E., Hanada T., Modjtahedi N., Penninger J.M., Kroemer G. AIF: not just an apoptosis-inducing factor Ann. N. Y. Acad. Sci 2009 1171 P. 2–11.
[26] Modjtahedi N., Giordanetto F., Madeo F., Kroemer G. Apoptosis-inducing factor: vital and lethal Trends Cell. Biol 2006 16 N 5 P. 264–272.