Biopolym. Cell. 2007; 23(4):368-375.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000775
Біоінформатика
Підхід до вивчення та функціонального аналізу регульованих інтерфероном генів методами біоінформатики
1Токовенко Б. Т., 1Єльська Г. В., 1Оболенська М. Ю.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680

Abstract

Пошук генів, які містять у промоторі біологічно значущий сайт ISRE (interferon-stimulated response element), необхідний для вдосконалення сучасних уявлень про опосередковану Jak-STAT стимуляцію клітин інтерфероном. Для виявлення імовірних ISRE у промоторах кодуючих білок генів Rattus norvegicus використано метод пошуку сайтів зв’язування із додатковим відбором результатів за наявнiстю сайта в промоторах мишачих генів-ортологів. Придатність методу пошуку ISRE з точки зору біологічної значущості перевіряли за допомогою функціонального аналізу виявлених генів з використанням GO (Gene Ontology). Проаналізовано 23286 промоторів генів щура. Пошук ISRE з порогом подібності 80 % виявив 5214 сайтів у 4571 промоторі. Після відбору за ортологією отримано 850 елементів ISRE у 768 промоторах. У розташуванні знайдених ISRE можна виділити три основні ділянки: від 0 до –250, від –250 до –550 та вище за –550-ту позицію відносно точки початку транскрипції. Поки незрозуміло, чи пов’язані між собою розташування ISRE та його функції. Використовуючи BayGO, у групі із 768 генів виявлено 84 відносно збагачені категорії GO з Р < 0,05. Деякі з цих категорій належать до відомих ефектів інтерферону (позитивна регуляція диференціації B-клітин, гуморальна імунна відповідь, відповідь на вірус, клітинна диференціація тощо). За допомогою GO Tree Machine порівняно функціональні категорії в групах із 768 та 4571 гена. Такі функціональні категорії, як клітинна диференціація, клітинний цикл, регуляція клітинного циклу, вірусний життєвий цикл та деякі інші, належать до відомих мішеней інтерферону. Їхнє відносне збагачення після відбору за ортологією є непрямим доказом того, що застосування зазначеного підходу дає змогу підвищити якість результатів. У цілому пошук сайта зв’язування із наступним відбором за ортологією дозволив отримати значущі та очікувані результати. Гени, у промоторах яких знайдено ділянку ISRE, стануть підгрунтям для створення мережі генної регуляції, стимульованої інтерфероном.
Keywords: сайт зв’язування транскрипційного фактора, інтерферон, ISRE, ортологія генів, Gene Ontology
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Su G., Mao B., Wang J. A web server for transcription factor binding site prediction//Bioinformation.-2006.-1.-P. 156-157.
[2] Zhao F., Xuan Z., Liu L., Zhang M. Q. TRED: a transcriptional regulatory element database and a platform for in silico gene regulation studies//Nucl. Acids Res.-2005.-33, suppl. 1.-P. D103-D107.
[3] Sandelin A., Alkema W., Engstrom P., Wasserman W. W., Lenhard B. JASPAR: an open-access database for eukaryotic transcription factor binding profiles//Nucl. Acids Res.-2004.-32, suppl. 1.-P. D91-D94.
[4] Lenhard B., Wasserman W. W. TFBS: Computational framework for transcription factor binding site analysis//Bioinformatics.-2002.-18.-P. 1135-1136.
[5] Schones D. E., Sumazin P., Zhang M. Q. Similarity of position frequency matrices for transcription factor binding sites//Bioinformatics.-2005.-21.-P. 307-313.
[6] Stormo G. D. DNA binding sites: representation and discovery//Bioinformatics.-2000.-16.-P. 16-23.
[7] Staden R. Computer methods to locate signals in nucleic acid sequences//Nucl. Acids Res.-1984.-12.-P. 505-519.
[8] Stormo G. D., Schneider T. D., Gold L., Ehrenfeucht A. Use of the «Perceptron» algorithm to distinguish translational initiation sites in E. coli//Nucl. Acids Res.-1982.-10.-P. 2997-3011.
[9] Hertz G. Z., Stormo G. D. Identifying DNA and protein patterns with statistically significant alignments of multiple sequences//Bioinformatics.-1999.-15.-P. 563-577.
[10] Hertz G. Z., Hartzell G. W., III, Stormo G. D. Identification of consensus patterns in unaligned DNA sequences known to be functionally related//Bioinformatics.-1990.-6.-P. 81-92.
[11] Stormo G. D., Hartzell G. W. Identifying protein-binding sites from unaligned DNA fragments//Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-1989.-86.-P. 1183-1187.
[12] Matys V., Kel-Margoulis O. V., Fricke E., Liebich I., Land S., Barre-Dirrie A., Reuter I., Chekmenev D., Krull M., Hornischer K., Voss N., Stegmaier P., Lewicki-Potapov B., Saxel H., Kel A. E., Wingender E. TRANSFAC(R) and its module TRANSCompel(R): transcriptional gene regulation in eukaryotes//Nucl. Acids Res.-2006.-34, suppl. 1.-P. D108-D110.
[13] Liu X. S., Brutlag D. L., Liu J. S. An algorithm for finding protein-DNA binding sites with applications to chromatin-immunoprecipitation microarray experiments//Nat. Biotech.-2002.-20.-P. 835-839.
[14] van Helden J., Andre B., Collado-Vides J. Extracting regulatory sites from the upstream region of yeast genes by computational analysis of oligonucleotide frequencies//J. Mol. Biol.-2006.-281.-P. 827-842.
[15] Pilpel Y., Sudarsanam P., Church G. M. Identifying regulatory networks by combinatorial analysis of promoter elements//Nat. Genet.-2001.-29.-P. 153-159.
[16] Bussemaker H. J., Li H., Siggia E. D. Regulatory element detection using correlation with expression//Nat. Genet.-2001.-27.-P. 167-174.
[17] Furman I., Pilpel Y. Promoting human promoters//Mol. Syst. Biol.-2006.-2.-P. E1-E2.
[18] Zhang M. Q. Computational prediction of eukaryotic protein-coding genes//Nat. Revs Genet.-2002.-3.-P. 698-709.
[19] Cartharius K., Frech K., Grote K., Klocke B., Haltmeier M., Klingenhoff A., Frisch M., Bayerlein M., Werner T. MatInspector and beyond: promoter analysis based on transcription factor binding sites//Bioinformatics.-2005.-21.-P. 2933-2942.
[20] Kel A. E., Gossling E., Reuter I., Cheremushkin E., Kel-Margoulis O. V., Wingender E. MATCHTM: a tool for searching transcription factor binding sites in DNA sequences//Nucl. Acids Res.-2003.-31.-P. 3576-3579.
[21] Sandelin A., Wasserman W. W., Lenhard B. ConSite: web-based prediction of regulatory elements using cross-species comparison//Nucl. Acids Res.-2004.-32, suppl. 1.-P. W249-W252.
[22] Pestka S., Langer J. A., Zoon K. C., Samuel C. E. Interferons and their actions//Ann. Rev. Biochem.-1987.-56.-P. 727-777.
[23] Pestka S., Krause C. D., Walter M. R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors//Immunol. Revs.-2004.-202.-P. 8-32.
[24] Sen G. C. Viruses and interferons//Annu. Rev. Microbiol.-2001.-55.-P. 255-281.
[25] Stark G. R., Kerr I. M., Williams B. R. G., Silverman R. H., Schreiber R. D. How cells respond to interferons//Ann. Rev. Biochem.-1998.-67.-P. 227-264.
[26] Horvath C. M. The Jak-STAT Pathway stimulated by interferon {alpha} or interferon {beta}//Sci. STKE.-2004.-260.-P. 10.
[27] Fu X., Schindler C., Improta T., Aebersold R., Darnell J. E., Jr. The proteins of ISGF-3, the interferon {alpha}-induced transcriptional activator, define a gene family involved in signal transduction//Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-1992.-89.-P. 7840-7843.
[28] Kessler D. S., Veals S. A., Fu X. Y., Levy D. E. Interferon-alpha regulates nuclear translocation and DNA-binding affinity of ISGF3, a multimeric transcriptional activator//Genes and Develop.-1990.-4.-P. 1753-1765.
[29] Curwen V., Eyras E., Andrews T. D., Clarke L., Mongin E., Searle S. M. J., Clamp M. The Ensembl automatic gene annotation system//Genome Res.-2004.-14.-P. 942-950.
[30] Levy D. E., Kessler D. S., Pine R., Reich N., Darnell J. E., Jr. Interferon-induced nuclear factors that bind a shared promoter element correlate with positive and negative transcriptional control//Genes and Develop.-1988.-2.-P. 383-393.
[31] Jin V. X., Leu Y. W., Liyanarachchi S., Sun H., Fan M., Nephew K. P., Huang T. H. M., Davuluri R. V. Identifying estrogen receptor {alpha} target genes using integrated computational genomics and chromatin immunoprecipitation microarray//Nucl. Acids Res.-2004.-32.-P. 6627-6635.
[32] Vencio R., Koide T., Gomes S., de B. Pereira C. BayGO: Bayesian analysis of ontology term enrichment in microarray data//BMC Bioinformatics.-2006.-7.-P. 86.
[33] Zhang B., Schmoyer D., Kirov S., Snoddy J. GOTree Machine (GOTM): a web-based platform for interpreting sets of interesting genes using Gene Ontology hierarchies//BMC Bioinformatics.-2004.-5.-P. 16.