Biopolym. Cell. 2026; 42(3):221-230.
https://doi.org/10.7124/bc.000BBC
Молекулярна Біомедицина
Профілювання експресії ізоформ S6K1 серед молекулярних підтипів пухлин молочної залози людини
1Крупська І. В., 1Мазов А. В., 1Гаріфулін О. М., 1Кропивко С. В., 3Сивак Л. А., 4Верьовкіна Н. О., 1Марцинюк М. Є., 2Демідов С. В., 1Філоненко В. В.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03143
  2. Навчально-науковий центр «Інститут біології та медицини»
    Київського національного університету імені Тараса Шевченка
    вул. Володимирська, 64/13, Київ, Україна, 01601
  3. ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини,
    гематології та онкології НАМН України»
    просп. Берестейський, 119/121, Київ, Україна, 03115
  4. Університет Брауна
    Провіденс, Род-Айленд, 02906, США, 02906

Abstract

Мета. Дослідити транскрипційні профілі мРНК гена RPS6KB1, що кодують канонічні (p70/p85-S6K1) та нову (p60-S6K1) ізоформи, у пухлинах молочної залози людини основних молекулярних підтипів (люмінальний А, люмінальний В (HER2+) і тричі негативний) порівняно з прилеглою гістологічно нормальною тканиною молочної залози. Методи. Загальну РНК виділяли з клінічних зразків пухлин молочної залози та парних прилеглих тканин. Рівні експресії ESR1, HER2 та транскриптів специфічних ізоформ S6K1 оцінювали методом кількісної ПЛР у реальному часі (кПЛР). Статистичний аналіз проводили для визначення відносної експресії генів і співвідношення транскриптів p70/р85-S6K1/p60-S6K1. Результати. Транскрипційне профілювання підтвердило клінічні підтипи та виявило відмінні патерни експресії ізоформ S6K1 у зразках пухлин. Рівень транскрипту для канонічних p70/p85-S6K1 був помітно підвищений у всіх проаналізованих пухлинах, досягаючи найвищих показників у зразках HER2-позитивного люмінального підтипу В. Натомість рівень мРНК нової ізоформи p60-S6K1 критично знижувався в усіх типах пухлин, причому найвиразніше падіння спостерігалося при тричі негативному раку молочної залози. Хоча співвідношення експресії мРНК p70/р85-S6K1 до p60-S6K1 суттєво не відрізнялося між окремими молекулярними підтипами пухлин, воно достовірно змінювалося в пухлинній тканині порівняно з прилеглою тканиною. Висновки. Отримані клінічні дані підтверджують проонкогенну роль канонічного сигналінгу S6K1 і надають перші докази того, що ізоформа p60-S6K1 може виконувати пухлиносупресорні функції. Різноспрямовані профілі експресії цих ізоформ підкреслюють вирішальне значення врахування ізоформ-специфічного сигналінгу під час розробки таргетної терапії mTOR/S6K для лікування раку молочної залози.
Keywords: RPS6KB1, p85S6K1, p70S6K1, p60S6K1, молекулярні підтипи раку молочної залози, кПЛР
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Zub VO. Comparative analysis of quality of life of patients with lung, prostate, breast, and gastric cancer in Ukraine according to the EORTC QLQ-C30 questionnaire - Clinical and preventive medicine, 2023, N 2(24), pp. 45-54.
[2] Magnuson B, Ekim B, Fingar DC. Regulation and function of ribosomal protein S6 kinase (S6K) within mTOR signalling networks. Biochem J. 2012; 441(1):1-21.
[3] Tavares MR, Pavan IC, Amaral CL, Meneguello L, Luchessi AD, Simabuco FM. The S6K protein family in health and disease. Life Sci. 2015; 131:1-10.
[4] Ben-Hur V, Denichenko P, Siegfried Z, Maimon A, Krainer A, Davidson B, Karni R. S6K1 alternative splicing modulates its oncogenic activity and regulates mTORC1. Cell Rep. 2013; 3(1):103-15.
[5] Kim D, Akcakanat A, Singh G, Sharma C, Meric-Bernstam F. Regulation and localization of ribosomal protein S6 kinase 1 isoforms. Growth Factors. 2009; 27(1):12-21.
[6] Coffer PJ, Woodgett JR. Differential subcellular localisation of two isoforms of p70 S6 protein kinase. Biochem Biophys Res Commun. 1994; 198(2):780-6.
[7] Reinhard C, Thomas G, Kozma SC. A single gene encodes two isoforms of the p70 S6 kinase: activation upon mitogenic stimulation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1992; 89(9):4052-6.
[8] Rosner M, Hengstschläger M. Nucleocytoplasmic localization of p70 S6K1, but not of its isoforms p85 and p31, is regulated by TSC2/mTOR. Oncogene. 2011; 30(44):4509-22.
[9] Panasyuk G, Nemazanyy I, Zhyvoloup A, Bretner M, Litchfield DW, Filonenko V, Gout IT. Nuclear export of S6K1 II is regulated by protein kinase CK2 phosphorylation at Ser-17. J Biol Chem. 2006; 281(42):31188-201.
[10] Artemenko M, Zhong SSW, To SKY, Wong AST. Cancer Lett. p70 S6 kinase as a therapeutic target in cancers: More than just an mTOR effector. Cancer Lett. 2022; 535:215593.
[11] van der Hage JA, van den Broek LJ, Legrand C, Clahsen PC, Bosch CJ, Robanus-Maandag EC, van de Velde CJ, van de Vijver MJ. Overexpression of P70 S6 kinase protein is associated with increased risk of locoregional recurrence in node-negative premenopausal early breast cancer patients. Br J Cancer. 2004; 90(8):1543-50.
[12] Zaiets IV, Sivchenko AS, Khoruzhenko AI, Savinska LO, Filonenko VV. The P60-S6K1 isoform of ribosomal protein S6 kinase 1 is a product of alternative mRNA translation. Ukr Biochem J. 2018; 90(4):25-35.
[13] Zaiets IV, Holiar VV, Sivchenko AS, Smialkovska VV, Filonenko VV. p60-S6K1 represents a novel kinase active isoform with the mode of regulation distinct from p70/p85-S6K1 isoforms. Ukr Biochem J. 2019; 91(4):17-25.
[14] Kosach VR, Hotsuliak NYa, Zaiets IV, Skorokhod OM, Savinska LO, Khoruzhenko AI, Filonenko VV. Alterations in expression of S6K1 isoforms in MCF7 cells have a strong impact on the locomotor activity as well as on S6K1 and Akt signaling. Biopolym Cell. 2020; 36(2):110-21.
[15] Garifulin OM, Zaiets IV, Kosach VR, Horak IR, Khoruzhenko AI, Gotsulyak Nya, Savinska LO, Kroupskaya IV, Martsynyuk MYe, Drobot LB, Filonenko VV. Alterations in S6K1 isoforms expression induce Epithelial to Mesenchymal Transition and Estrogen Receptor 1 Silencing in human breast adenocarcinoma MCF-7 cells. Biopolym Cell. 2023; 39(3):189-200.