Biopolym. Cell. 2026; 42(2):121-128.
https://doi.org/10.7124/bc.000B3C
Молекулярна та клітинна біотехнології
Похідні 2,4-діаніліно-піримідину як субмікромолярні інгібітори CK2
1Магдисюк М. В., 1Волинець Г. П., 1Тарнавський С. С., 1Бджола В. Г., 1Лукашов С. С., 1Марченко С. В., 1Антоненко С. В., 1Синюгін А. Р., 1Ярмолюк С. М.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03143

Abstract

Мета. Це дослідження спрямоване на ідентифікацію та характеристику нових похідних 2,4-діанілінопіримідину як інгібіторів протеїнкінази CK2 — ключового ферменту, залученого до численних патологічних процесів. Методи. Серію новосинтезованих похідних 2,4-діанілінопіримідину було досліджено за допомогою люмінесцентного аналізу для визначення інгібувальної активності щодо CK2. Проведено аналіз взаємозв’язку «структура-активність» на основі люмінесцентних даних, а також молекулярне докінг-моделювання для з’ясування ключових взаємодій у сайті зв’язування АТФ. Результати. Кілька сполук продемонстрували субмікромолярну інгібувальну активність щодо CK2 (IC50). Аналіз «структура-активність» та докінг показали, що положення карбоксильної групи в аніліновому кільці є критичним для активності. Сполуки з орто-карбоксильною групою були активними, тоді як мета-заміщення призводило до втрати активності, що узгоджується із взаємодіями між карбоксильною групою та Lys68. Крім того, наявність полярних замісників у другому аніліновому кільці сприяла активності, ймовірно, через взаємодії з амінокислотними залишками «шарнірної» ділянки, включаючи Val116, Asn117 та Asn118. Висновки. Молекула 2,4-діанілінопіримідину є перспективною платформою для розробки інгібіторів CK2, причому визначено ключові структурні особливості для подальшої оптимізації.
Keywords: інгібування ферментів, біc-анілінопіримідин, молекулярний докінг, протеїнкіназа, люмінесценція
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Montenarh M, Grässer FA, Götz C. Protein Kinase CK2 and Epstein-Barr Virus. Biomedicines. 2023; 11(2):358.
[2] Grenier D, Lopez Molina DS, Gelin M, Mularoni A, Guichou JF, Delcros JG, Martinasso C, Yang Y, Ahnou N, Pawlotsky JM, Ahmed-Belkacem A, Krimm I. Picomolar bivalent inhibitors of protein kinase CK2 active against β-coronavirus replication. Eur J Med Chem. 2025; 296:117826.
[3] Hashemolhosseini S. The role of protein kinase CK2 in skeletal muscle: Myogenesis, neuromuscular junctions, and rhabdomyosarcoma. Neurosci Lett. 2020; 729:135001.
[4] Guerra B, Issinger OG. Role of Protein Kinase CK2 in Aberrant Lipid Metabolism in Cancer. Pharmaceuticals (Basel). 2020; 13(10):292.
[5] Silva-Pavez E, Tapia JC. Protein Kinase CK2 in Cancer Energetics. Front Oncol. 2020; 10:893.
[6] Chen L, Zhang S, Li Q, Li J, Deng H, Zhang S, Meng R. Emerging role of Protein Kinase CK2 in Tumor immunity. Front Oncol. 2022; 12:1065027.
[7] Trembley JH, Kren BT, Afzal M, Scaria GA, Klein MA, Ahmed K. Protein kinase CK2 - diverse roles in cancer cell biology and therapeutic promise. Mol Cell Biochem. 2023; 478(4):899-926.
[8] Guerra B, Jurcic K, van der Poel R, Cousineau SL, Doktor TK, Buchwald LM, Roffey SE, Lindegaard CA, Ferrer AZ, Siddiqui MA, Gyenis L, Andresen BS, Litchfield DW. Protein kinase CK2 sustains de novo fatty acid synthesis by regulating the expression of SCD-1 in human renal cancer cells. Cancer Cell Int. 2024; 24(1):432.
[9] Quezada Meza CP, Salizzato V, Calistri E, Basso M, Zavatti M, Marmiroli S, Salvi M, Carter BZ, Donella-Deana A, Borgo C, Ruzzene M. Critical role of protein kinase CK2 in chronic myeloid leukemia cells harboring the T315I BCR::ABL1 mutation. Int J Biol Macromol. 2025; 286:138305.
[10] Jayaraman PS, Gaston K. Targeting protein kinase CK2 in the treatment of cholangiocarcinoma. Explor Target Antitumor Ther. 2021; 2(5):434-47.
[11] Borgo C, D'Amore C, Sarno S, Salvi M, Ruzzene M. Protein kinase CK2: a potential therapeutic target for diverse human diseases. Signal Transduct Target Ther. 2021; 6(1):183.
[12] Halloran D, Pandit V, Nohe A. The Role of Protein Kinase CK2 in Development and Disease Progression: A Critical Review. J Dev Biol. 2022; 10(3):31.
[13] White A, McGlone A, Gomez-Pastor R. Protein Kinase CK2 and Its Potential Role as a Therapeutic Target in Huntington's Disease. Biomedicines. 2022; 10(8):1979.
[14] Deng H, Rao X, Zhang S, Chen L, Zong Y, Zhou R, Meng R, Dong X, Wu G, Li Q. Protein kinase CK2: An emerging regulator of cellular metabolism. Biofactors. 2023; 50(4):624-33.
[15] Götz C, Montenarh M. Protein kinase CK2 contributes to glucose homeostasis. Biol Chem. 2025; 406(3-4):69-80.
[16] Scuruchi M, Speranza D, Bruschetta G, Vaccaro F, Galeano M, Pallio G, Vaccaro M, Borgia F, Li Pomi F, Collino M, Irrera N. Protein Kinase CK2 Inhibition Represents a Pharmacological Chance for the Treatment of Skin Diseases. Int J Mol Sci. 2025; 26(11):5404.
[17] Chen Y, Wang Y, Wang J, Zhou Z, Cao S, Zhang J. Strategies of Targeting CK2 in Drug Discovery: Challenges, Opportunities, and Emerging Prospects. J Med Chem. 2023; 66(4):2257-81.
[18] Battistutta R, Cozza G, Pierre F, Papinutto E, Lolli G, Sarno S, O'Brien SE, Siddiqui-Jain A, Haddach M, Anderes K, Ryckman DM, Meggio F, Pinna LA. Unprecedented selectivity and structural determinants of a new class of protein kinase CK2 inhibitors in clinical trials for the treatment of cancer. Biochemistry. 2011; 50(39):8478-88.
[19] Golub AG, Bdzhola VG, Briukhovetska NV, Balanda AO, Kukharenko OP, Kotey IM, Ostrynska OV, Yarmoluk SM. Synthesis and biological evaluation of substituted (thieno[2,3-d]pyrimidin-4-ylthio)carboxylic acids as inhibitors of human protein kinase CK2. Eur J Med Chem. 2011; 46(3):870-6.
[20] Patel S, Patel S, Tulsian K, Kumar P, Vyas VK, Ghate M. Design of 2-amino-6-methyl-pyrimidine benzoic acids as ATP competitive casein kinase-2 (CK2) inhibitors using structure- and fragment-based design, docking and molecular dynamic simulation studies. SAR QSAR Environ Res. 2023; 34(3):211-30.
[21] Salmela AL, Pouwels J, Mäki-Jouppila J, Kohonen P, Toivonen P, Kallio L, Kallio M. Novel pyrimidine-2,4-diamine derivative suppresses the cell viability and spindle assembly checkpoint activity by targeting Aurora kinases. Carcinogenesis. 2012; 34(2):436-45.
[22] Xing S, Yang H, Chen X, Wang Y, Zhang S, Wang P, Chen C, Wang K, Liu Z, Zheng X. Discovery of pyrimidine-2,4-diamine analogues as efficiency anticancer drug by targeting GTSE1. Bioorg Chem. 2024; 151:107700.
[23] Liu M, Wang S, Clampit JE, Gum RJ, Haasch DL, Rondinone CM, Trevillyan JM, Abad-Zapatero C, Fry EH, Sham HL, Liu G. Discovery of a new class of 4-anilinopyrimidines as potent c-Jun N-terminal kinase inhibitors: Synthesis and SAR studies. Bioorg Med Chem Lett. 2006; 17(3):668-72.
[24] Mahdysiuk MV, Volynets GP, Bdzhola VG, Bieda OA, Lukashov SS, Sapelkin VM, Karbovskyi LL, Yarmoluk SM. Discovery of new aurone derivatives as submicromolar CK2 inhibitors. J Enzyme Inhib Med Chem. 2025; 40(1):2566780.
[25] Kabier M, Gambacorta N, Trisciuzzi D, Kumar S, Nicolotti O, Mathew B. MzDOCK: A free ready-to-use GUI-based pipeline for molecular docking simulations. J Comput Chem. 2024; 45(23):1980-6.
[26] Ferguson AD, Sheth PR, Basso AD, Paliwal S, Gray K, Fischmann TO, Le HV. Structural basis of CX-4945 binding to human protein kinase CK2. FEBS Lett. 2010; 585(1):104-10.
[27] Sarno S, de Moliner E, Ruzzene M, Pagano MA, Battistutta R, Bain J, Fabbro D, Schoepfer J, Elliott M, Furet P, Meggio F, Zanotti G, Pinna LA. Biochemical and three-dimensional-structural study of the specific inhibition of protein kinase CK2 by [5-oxo-5,6-dihydroindolo-(1,2-a)quinazolin-7-yl]acetic acid (IQA). Biochem J. 2003; 374(3):639-46.
[28] Krämer A, Kurz CG, Berger BT, Celik IE, Tjaden A, Greco FA, Knapp S, Hanke T. Optimization of pyrazolo[1,5-a]pyrimidines lead to the identification of a highly selective casein kinase 2 inhibitor. Eur J Med Chem. 2020; 208:112770.
[29] Protopopov MV, Vdovin VS, Starosyla SA, Borysenko IP, Prykhod'ko AO, Lukashov SS, Bilokin YV, Bdzhola VG, Yarmoluk SM. Flavone inspired discovery of benzylidenebenzofuran-3(2H)-ones (aurones) as potent inhibitors of human protein kinase CK2. Bioorg Chem. 2020; 102:104062.
[30] Lv M, Ma S, Tian Y, Zhang X, Zhai H, Lv W. Structural insights into flavones as protein kinase CK2 inhibitors derived from a combined computational study. RSC Adv. 2014; 5(1):462-76.