Biopolym. Cell. 2021; 37(2):143-152.
Біоорганічна хімія
Інгібітори дигідрофолатредуктази серед похідних птеридину та фуро[3,2-g]птеридину
1Носуленко І. С., 1Казунін М. С., 1Кініченко А. О., 1Антипенко О. М., 2Журахівська Л. Р., 1Воскобойник О. Ю., 1Коваленко С. І.
  1. Запорізький державний медичний університет
    проспект Маяковського, 26, Запоріжжя, Україна, 69035
  2. Національний університет «Львівська політехніка»
    12, вул Степана Бандери, Львів, Україна, 79013
Мета. Пошук інгібіторів ДГФР серед заміщених птеридин-2,4,7-трионів та 7-арил-(гетарил-)фуро[3,2-g]птеридин-2,4(1Н,3Н)-дионів та вибір напрямку подальших біологічних досліджень. Методи. іn vitro, молекулярний докінг, SAR-аналіз, статистичні методи. Результати. Досліджена здатність нових заміщенних 1-метилптеридин-2,4,7-трионів (2, 3, 4) та 7-арил-(гетарил-)фуро[3,2-g]птеридин-2,4(1Н,3Н)-дионів (5, 6) щодо інгібування ДГФР. Встановлено, що 6-(2-гідрокси-2-арил-(гетарил-)етил)-1-метилптеридин-2,4,7(1H,3H,8H)-триони (3) та бутил 2-(7-арил-(гетерил-)-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигідро[3,2-g]птеридин-3(2H)-іл)ацетати (6) інгібують ДГФР на 14.59–52.11 %, поступаючись метотрексату. Виявлено, що введення електроноакцепторних замісників до арильної субституенти, нафтильного замісника або електроноакцепторного гетероциклу (фуран, тіофен та бензофуран) приводить до посилення активності. Крім того, показано, що анелювання фуранового циклу до птеридинової системи є виправданим у контексті пошуку інгібіторів ДГФР. Проведений молекулярний докінг показав, що основний масив досліджуваних сполук має високу спорідненість до ДГФР, хоч і дещо інше розміщення в активному центрі ферменту. Висновки. Проведений первинний скринінг in vitro дозволив виявити низьку або помірну ДГФР-інгібуючу активність синтезованих речовин. Візуалізація докінгових досліджень дозволила виявити, що незважаючи на структурну подібність до метотрексату синтезовані сполуки формують відмінні ліганд – ензимні взаємодії. Розраховані значення афіності не можуть бути використані як предиктори ДГФР-інгібуючої активності внаслідок відсутності кореляції між зазначеними показниками.
Keywords: ДГФР-інгібуюча активність, птеридини, фуро[3,2-g]птеридини, молекулярний докінг, QSAR-аналіз