Biopolym. Cell. 2021; 37(2):143-152.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000A51
Біоорганічна хімія
Інгібітори дигідрофолатредуктази серед похідних птеридину та фуро[3,2-g]птеридину
1Носуленко І. С., 1Казунін М. С., 1Кініченко А. О., 1Антипенко О. М., 2Журахівська Л. Р., 1Воскобойник О. Ю., 1Коваленко С. І.
  1. Запорізький державний медичний університет
    проспект Маяковського, 26, Запоріжжя, Україна, 69035
  2. Національний університет «Львівська політехніка»
    12, вул Степана Бандери, Львів, Україна, 79013

Abstract

Мета. Пошук інгібіторів ДГФР серед заміщених птеридин-2,4,7-трионів та 7-арил-(гетарил-)фуро[3,2-g]птеридин-2,4(1Н,3Н)-дионів та вибір напрямку подальших біологічних досліджень. Методи. іn vitro, молекулярний докінг, SAR-аналіз, статистичні методи. Результати. Досліджена здатність нових заміщенних 1-метилптеридин-2,4,7-трионів (2, 3, 4) та 7-арил-(гетарил-)фуро[3,2-g]птеридин-2,4(1Н,3Н)-дионів (5, 6) щодо інгібування ДГФР. Встановлено, що 6-(2-гідрокси-2-арил-(гетарил-)етил)-1-метилптеридин-2,4,7(1H,3H,8H)-триони (3) та бутил 2-(7-арил-(гетерил-)-1-метил-2,4-диоксо-1,4-дигідро[3,2-g]птеридин-3(2H)-іл)ацетати (6) інгібують ДГФР на 14.59–52.11 %, поступаючись метотрексату. Виявлено, що введення електроноакцепторних замісників до арильної субституенти, нафтильного замісника або електроноакцепторного гетероциклу (фуран, тіофен та бензофуран) приводить до посилення активності. Крім того, показано, що анелювання фуранового циклу до птеридинової системи є виправданим у контексті пошуку інгібіторів ДГФР. Проведений молекулярний докінг показав, що основний масив досліджуваних сполук має високу спорідненість до ДГФР, хоч і дещо інше розміщення в активному центрі ферменту. Висновки. Проведений первинний скринінг in vitro дозволив виявити низьку або помірну ДГФР-інгібуючу активність синтезованих речовин. Візуалізація докінгових досліджень дозволила виявити, що незважаючи на структурну подібність до метотрексату синтезовані сполуки формують відмінні ліганд – ензимні взаємодії. Розраховані значення афіності не можуть бути використані як предиктори ДГФР-інгібуючої активності внаслідок відсутності кореляції між зазначеними показниками.
Keywords: ДГФР-інгібуюча активність, птеридини, фуро[3,2-g]птеридини, молекулярний докінг, QSAR-аналіз
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Avendaño C, Menéndez JC. Chapter 2 – Antimetabolites. In: Medicinal Chemistry of Anticancer Drugs. 2008; 9–52.
[2] Benkovic SJ, Hammes-Schiffer S. A perspective on enzyme catalysis. Science. 2003;301(5637):1196-202.
[3] Bailey LB, Caudill MA. Folate. In Eardman JW Jr, MacDonald IA, Zeisel SH (Eds.). Present Knowledge in Nutrition, Tenth Edition. Ames, IA: ILSI Press/Wiley-Blackwell. 2012: 321–42.
[4] Christensen KE, Mackenzie RE. Mitochondrial methylenetetrahydrofolate dehydrogenase, methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase, and formyltetrahydrofolate synthetases. Vitam Horm. 2008;79:393-410.
[5] Ducker GS, Rabinowitz JD. One-Carbon Metabolism in Health and Disease. Cell Metab. 2017;25(1):27-42.
[6] Naderi N, House JD. Recent Developments in Folate Nutrition. Adv Food Nutr Res. 2018;83:195-213.
[7] Lan X, Field MS, Stover PJ. Cell cycle regulation of folate-mediated one-carbon metabolism. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2018;10(6):e1426.
[8] Jackman AL. Antifolate drugs in cancer therapy. Totowa, NJ: Humana Press; 1999, 456 p.
[9] Johari-Ahar M, Barar J, Alizadeh AM, Davaran S, Omidi Y, Rashidi MR. Methotrexate-conjugated quantum dots: synthesis, characterisation and cytotoxicity in drug resistant cancer cells. J Drug Target. 2016;24(2):120-33.
[10] Kompis IM, Islam K, Then RL. DNA and RNA synthesis: antifolates. Chem Rev. 2005;105(2):593-620.
[11] Purcell WT, Ettinger DS. Novel antifolate drugs. Curr Oncol Rep. 2003;5(2):114-25.
[12] Gonen N, Assaraf YG. Antifolates in cancer therapy: structure, activity and mechanisms of drug resistance. Drug Resist Updat. 2012;15(4):183-210.
[13] Raimondi MV, Randazzo O, La Franca M, Barone G, Vignoni E, Rossi D, Collina S. DHFR Inhibitors: Reading the Past for Discovering Novel Anticancer Agents. Molecules. 2019;24(6):1140.
[14] Duff MR Jr, Gabel SA, Pedersen LC, DeRose EF, Krahn JM, Howell EE, London RE. The Structural Basis for Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Inhibition of Human Dihydrofolate Reductase. J Med Chem. 2020;63(15):8314-8324.
[15] Takemura Y, Kobayashi H, Miyachi H. Cellular and molecular mechanisms of resistance to antifolate drugs: new analogues and approaches to overcome the resistance. Int J Hematol. 1997;66(4):459-77.
[16] Zhao R, Goldman ID. Resistance to antifolates. Oncogene. 2003;22(47):7431-57.
[17] Yang J, Wang M, Li X, Fan N, Xue L, Li H, Tian C, Wang X, Liu J, Zhang Z. Syntheses and antiproliferative evaluation of 6-thienyl, 6-polyphenyl aryl and 6-naphthyl derivatives of 2,4-diaminopyrido[3,2-d]pyramidine as non-classical antifolate targeting DHFR. Chem Res Chin Univ. 2017; 33: 559–68.
[18] Wang M, Yang J, Yuan M, Xue L, Li H, Tian C, Wang X, Liu J, Zhang Z. Synthesis and antiproliferative activity of a series of novel 6-substituted pyrido[3,2-d]pyrimidines as potential nonclassical lipophilic antifolates targeting dihydrofolate reductase. Eur J Med Chem. 2017;128:88-97.
[19] Tian C, Wang M, Han Z, Fang F, Zhang Z, Wang X, Liu J. Design, synthesis and biological evaluation of novel 6-substituted pyrrolo [3,2-d] pyrimidine analogues as antifolate antitumor agents. Eur J Med Chem. 2017;138:630-643.
[20] Kazunin MS, Voskoboynik OYu, Nosulenko IS, Berest GG, Sergeieva TA, Okovytyy SI, Karpenko OV, Priimenko BO, Kovalenko SI. Synthesis, Tautomerism, and Antiradical Activity of Novel Pteridinetrione Derivatives. J Heterocyclic Chem. 2018; 55(4): 1033–41.
[21] Kazunin MS, Voskoboynik OYu, Nosulenko IS, Berest GG, Kholodniak SV, Pryymenko BO, Kovalenko SI. Synthesis, antiradical, and antimicrobial activities of new pteridine‐2,4,7‐trione derivatives. J Heterocyclic Chem. 2019: 57(1):268-280.
[22] Kazunin MS, Voskoboynik OY, Shishkina SV, Antypenko OM, Kovalenko SI. A Simple and Convenient Method for the Synthesis of 1-Methyl-7-arylfuro[3,2-g]pteridine-2,4(1H,3H)-diones and Their Substituted Derivatives. Acta Chim Slov. 2020;67(2):586-593.
[23] Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem. 2010;31(2):455-61.