Biopolym. Cell. 2020; 36(5):371-380.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000A3B
Біоорганічна хімія
4-Алкіл-1-(2-фторбензоїл)тіосемікарбазиди та продукти їх дегідроциклізації як сполуки з потенційною протисудомною активністю
1Чижевська І., 1Кусьмєш Е., 1Вуєц М.
  1. Медичний університет
    вул. Ходзки, 4а, Люблін, Польща, 20-093

Abstract

Мета. Здійснити синтез нових тіосемікарбазидів та їх циклічних аналогів, отриманих з гідразиду 2-фторобензойної кислоти для вивчення їх протисудомної активності. Методи. Органічний синтез, спектроскопія ЯМР, молекулярний докінг. Результати. Взаємодією гідразиду 2-фторобензойної кислоти з відповідними ізотіоціанатами в середовищі етанолу синтезовано ряд нових тіосемікарбазидів. Подальша лужна дегідроциклізація тіосемікарбазидів призвела до отримання похідних 1,2,4-тріазолу. Для прогнозування антиконвульсивної активності для синтезованих сполук були проведені докінгові дослідження на GABA-A рецепторах та пентамеричних йонних каналах Erwinia chrysanthemi (ELIC). Висновки. Синтезовані тіосемікарбазиди та їх циклічні аналоги є перспективною молекулярною платформою для розробки нових високоактивних сполук як потенційних протисудомних лікарських засобів.
Keywords: тіосемікарбазиди, 1,2,4-тріазоли, протисудомна активність
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Savage N. Epidemiology: The complexities of epilepsy. Nature. 2014;511(7508):S2-3.
[2] Héja L. Astrocytic target mechanisms in epilepsy. Curr Med Chem. 2014;21(6):755-63.
[3] Kaminski RM, Rogawski MA, Klitgaard H. The potential of antiseizure drugs and agents that act on novel molecular targets as antiepileptogenic treatments. Neurotherapeutics. 2014;11(2):385-400.
[4] Meldrum BS, Rogawski MA. Molecular targets for antiepileptic drug development. Neurotherapeutics. 2007;4(1):18-61.
[5] Mantegazza M, Curia G, Biagini G, Ragsdale DS, Avoli M. Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets in epilepsy and other neurological disorders. Lancet Neurol. 2010;9(4):413-24.
[6] Lipkind GM, Fozzard HA. Molecular model of anticonvulsant drug binding to the voltage-gated sodium channel inner pore. Mol Pharmacol. 2010;78(4):631-8.
[7] Wingrove PB, Wafford KA, Bain C, Whiting PJ. The modulatory action of loreclezole at the gamma-aminobutyric acid type A receptor is determined by a single amino acid in the beta 2 and beta 3 subunit. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91(10):4569-73.
[8] Shalini M, Yogeeswari P, Sriram D, Stables JP. Cyclization of the semicarbazone template of aryl semicarbazones: synthesis and anticonvulsant activity of 4,5-diphenyl-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one. Biomed Pharmacother. 2009;63(3):187-93.
[9] Siddiqui N, Ahsan W. Triazole incorporated thiazoles as a new class of anticonvulsants: design, synthesis and in vivo screening. Eur J Med Chem. 2010;45(4):1536-43.
[10] Almasirad A, Tabatabai SA, Faizi M, Kebriaeezadeh A, Mehrabi N, Dalvandi A, Shafiee A. Synthesis and anticonvulsant activity of new 2-substituted-5- [2-(2-fluorophenoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazoles and 1,2,4-triazoles. Bioorg Med Chem Lett. 2004;14(24):6057-9.
[11] Akbarzadeh T, Tabatabai SA, Khoshnoud MJ, Shafaghi B, Shafiee A. Design and synthesis of 4H-3-(2-phenoxy)phenyl-1,2,4-triazole derivatives as benzodiazepine receptor agonists. Bioorg Med Chem. 2003;11(5):769-73.
[12] Plech T, Luszczki JJ, Wujec M, Flieger J, Pizoń M. Synthesis, characterization and preliminary anticonvulsant evaluation of some 4-alkyl-1,2,4-triazoles. Eur J Med Chem. 2013;60:208-15.
[13] Plech T, Kaproń B, Luszczki JJ, Wujec M, Paneth A, Siwek A, Kołaczkowski M, Zołnierek M, Nowak G. Studies on the anticonvulsant activity and influence on GABA-ergic neurotransmission of 1,2,4-triazole-3-thione- based compounds. Molecules. 2014;19(8):11279-99.
[14] Smart BE. Fluorine substituent effects (on bioactivity). J Fluorine Chem. 2001; 109(1):3–11.
[15] Masiulis S, Desai R, Uchański T, Serna Martin I, Laverty D, Karia D, Malinauskas T, Zivanov J, Pardon E, Kotecha A, Steyaert J, Miller KW, Aricescu AR. GABAA receptor signalling mechanisms revealed by structural pharmacology. Nature. 2019;565(7740):454-459.
[16] Spurny R, Ramerstorfer J, Price K, Brams M, Ernst M, Nury H, Verheij M, Legrand P, Bertrand D, Bertrand S, Dougherty DA, de Esch IJ, Corringer PJ, Sieghart W, Lummis SC, Ulens C. Pentameric ligand-gated ion channel ELIC is activated by GABA and modulated by benzodiazepines. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(44):E3028-34.
[17] Zhu S, Noviello CM, Teng J, Walsh RM Jr, Kim JJ, Hibbs RE. Structure of a human synaptic GABAA receptor. Nature. 2018;559(7712):67-72.
[18] Dunn SM, Davies M, Muntoni AL, Lambert JJ. Mutagenesis of the rat alpha1 subunit of the gamma-aminobutyric acid(A) receptor reveals the importance of residue 101 in determining the allosteric effects of benzodiazepine site ligands. Mol Pharmacol. 1999;56(4):768-74.