Biopolym. Cell. 2020; 36(1):78-84.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000A22
Біоорганічна хімія
Синтез і протипухлинні властивості N-(5-R-бензил-1,3-тіазол-2-іл)-2,5-диметил-3-фурамідів
1Матійчук Ю. Е., 2Остап’юк Ю. В., 1Чабан Т. І., 1Огурцов В. В., 2Матійчук В. С.
  1. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
    вул. Пекарська, 69, Львів, Україна, 79010
  2. Львівський національний університет імені Івана Франка
    Вул. Грушевського, 4, Львів, Україна, 79005

Abstract

Мета. Синтез та дослідження протипухлинної активності N-(5-R-бензил-1,3-тіазол-2-іл) – 2,5-диметил-3-фурамідів. Методи. Органічний синтез, аналітичні та спектральні методи, фармакологічний скринінг. Результати. У результаті взаємодії 2-аміно-5-(R-бензил)тіазолів з 2,5-диметил-3-фуроїлхлоридом було отримано відповідні N-5-R-бензил-1,3-тіазол-2-іл)-2,5-диметил-3-фураміди 7а-g з хорошими виходами. Структуру синтезованих сполук підтверджено 1Н ЯМР спектроскопією та мікроаналізом. Протипухлинну активність синтезованих сполук вивчали invitro на 60 лініях ракових клітин у концентрації 10 мкМ. Лінії пухлинних клітин людини отримували з дев’яти різних типів раку: лейкемії, меланоми, легенів, товстої кишки, ЦНС, яєчників, нирки, простати та молочної залози. Встановлено, що сполуки 7d, e, gпроявляють високу активність з GP = 29,05 – 35,02 %, тоді як 7a-c, f–помірну при GP = 60,31–67,36 %. Найактивніша сполука7g виявила високу інгібуючу активність (GI50<10 мкМ) проти 54 з 58 клітинних ліній пухлин людини із середніми значеннями GI50= 4,22 мкМ, а субпанель раку товстої кишки продемонструвала найвищу активність із середнім значенням GI50= 2,53 мкМ. Найбільш чутливою лінією була Т-47D (Рак молочної залози, GI50 = 0,088 мкм). Значення MG-MID для найбільш активної сполуки 7gє меншим, у порівнянні з 5-фторурацилом, куркуміном та цисплатином при тестуванні аналогічним чином. Висновки. Отримано ряд нових N-(5-R-бензил-1,3-тіазол-2-іл)-2,5-диметил-3-фурамідів. Виявлено сполуки з високою протираковою активністю.
Keywords: органічний синтез, арилювання, ацилювання, 2-аміно-5-арилметилтіазоли, протипухлинна активність.
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Gorak YuI, Obushak ND, Matiichuk VS, Lytvyn RZ. Synthesis of heterocycles from arylation products of unsaturated compounds: XVIII. 5-Arylfuran-2-carboxylic acids and their application in the synthesis of 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-oxadiazole and [1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazole derivatives. Russ J Org Chem. 2009; 45(4):541-50.
[2] Obushak ND, Gorak YuI, Matiichuk VS, Lytvyn RZ. Synthesis of heterocycles based on arylation products of unsaturated compounds: XVII. Arylation of 2-acetylfuran and synthesis of 3-R-6-(5-aryl-2-furyl)-7H-[1,2,4]triazolo[3,4-b][1,3,4]thiadiazines. Russ J Org Chem.2008;44(11):1689-94.
[3] Pokhodylo NT, Matiychuk VS, Obushak MD. Synthesis of ethyl 4,5-disubstituted 2-azido-3-thiophenecarboxylates and use in the synthesis of thieno[3,2-e][1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrimidin-5(4H)-ones. Tetrahedron. 2009;65(13):2678-83.
[4] Matiichuk VS, Potopnyk MA, Obushak ND. Molecular design of pyrazolo[3,4-d]pyridazines. Russ J Org Chem. 2008;44(9):1352-61.
[5] Ostapiuk YV, Obushak MD, Matiychuk VS, Nask-rent M, Gzella A. A convenient method for the synthesis of 2-[(5-benzyl-1,3-thiazol-2-yl) imino]-1,3-thiazolidin-4-one derivatives. Tetrahedron Lett. 2008;53(5):543-5.
[6] Zimenkovskii BS, Kutsyk RV, Lesyk RB, Matyi-chuk VS, Obushak ND, Klyufinska TI. Synthesis and antimicrobial activity of 2,4-dioxothiazolidine-5-acetic acid amides. Pharm Chem J. 2006;40(6):303-306.
[7] Tsyalkovsky VM, Kutsyk RV, Matiychuk VS, Obu-shak ND, Klyufinskaya TI. Synthesis and antimicrobial activity of 5-(R1-benzyl)-2-(R 2-benzyl-idenehydrazono)-3-(2-furylmethyl)thiazolidin-4-ones. Pharm Chem J. 2005;39(5):245-7.
[8] PokhodyloNT, SavkaRD, MatiichukVS, ObushakND.Synthesis and selected transformations of 1-(5-me-thyl-1-aryl-1H-1,2,3 - triazol-4-yl) ethanones and 1-[4-(4-R-5-methyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl] ethanones. Russ J Gen Chem. 2009;79(2):309-14.
[9] Obushak MD, Matiychuk VS, Turytsya VV. A new approach to the synthesis of 3,4-dihydroisocoumarin derivatives. Tetrahedron Lett. 2009; 50(45):6112-5.
[10] Zubkov FI, Ershova JD, Zaytsev VP, Obushak MD, Matiychuk VS, Sokolova EA, Khrustalev VN, Varlamov AV.The first example of an intramolecular Diels-Alder furan (IMDAF) reaction of iminium salts and its application in a short and simple synthesis of the isoindolo[1, 2-a]isoquinoline core of the jamtine and hirsutine alkaloids. Tetrahedron Lett. 2010;51(52):6822-4.
[11] Pokhodylo NT, Matiychuk VS, Obushak ND. A convenient method for the synthesis of thiopyra-no[4,3-c]quinoline, a new heterocyclic system. Chem Heterocycl Compd (N Y). 2009;45(1):21-2.
[12] Obushak ND, Matiichuk VS, Vasylyshin RYa, Ostapyuk YuV. Heterocyclic syntheses on the basis of arylation products of unsaturated compounds: X. 3-aryl-2-chloropropanals as reagents for the synthesis of 2-amino-1,3-thiazole derivatives. Russ J Org Chem. 2004;40(3):383-9.
[13] Nevagi RJ. Biological and medicinal significance of 2-aminothiazoles. Pharm Let. 2014; 6(5):134-50.
[14] Das D, Sikdar P, Bairagi M. Recent developments of 2-aminothiazoles in medicinal chemistry. Eur J Med Chem. 2016; 109(15):89-98.
[15] Girish Kumar Gupta, Vinod Kumar. Thiazole: A privileged scaffold in drug discovery. Chemical Drug Design. Walter de Gruyter GmbH & Co KG, 2016; 297p.
[16] Chhabria MT, Patel S, Modi P, Brahmkshatriya PS. Thiazole: A Review on Chemistry, Synthesis and Therapeu-tic Importance of its Derivatives. Curr Top Med Chem. 2016; 16(26):2841-62.
[17] Ohba M, Oka T, Ando T, Arahata S, Ikegaya A, Takagi H, Ogo N, Owada K, Kawamori F, Wang Q, Saif LJ, Asai A. Discovery and synthesis of heterocyclic carboxamide derivatives as potent antinorovirus agents. Chem Pharm Bull .2016;64(5):465-75.
[18] Ran K, Gao C, Deng H, Lei Q, You X, Wang N, Shi Y, Liu Z, Wei W, Peng C, Xiong L, Xiao K, Yu L.Identification of novel 2-aminothiazole conjugated nitrofuran as antitubercular andantibacterial agents. Bioorg Med Chem Lett. 2016; 26(15):3669-74.
[19] Jeankumar VU, Chandran M, Samala G, Alvala M, Koushik PV, Yogeeswari P, Salina EG, Sriram D. Develop-ment of 5-nitrothiazole derivatives: Identification of leads against both replicative and latent Mycobacterium tu-berculosis. Bioorg Med Chem Letts. 2012; 22(24):7414-7.
[20] Meissner A, Boshoff HI, Vasan M, Duckworth BP, Barry CE 3rd, Aldrich CC. Structure-activity relationships of 2-aminothiazoles effective against Mycobacterium tuberculosis. Bioor Med Chem. 2013;21(21):6385-97.
[21] González Cabrera D, Douelle F, Feng TS, Nchinda AT, Younis Y, White KL, Wu Q, Ryan E, Burrows JN, Water-son D, Witty MJ, Wittlin S, Charman SA, Chibale K.Novel Orally Active Antimalarial Thiazoles. J Med Chem. 2011;54(21):7713-9.
[22] Jung KY, Kim SK, Gao ZG, Gross AS, Melman N, Jacobson KA, Kim YC.Structure-activity relationships of thia-zole and thiadiazole derivatives as potent and selective human adenosine A3 receptor antagonists. Bioorg Med Chem. 2004;12(3):613-23.
[23] Lang M, Seifert MH, Wolf KK, Aschenbrenner A, Baumgartner R, Wieber T, Trentinaglia V, Blisse M, Tajima N, Yamashita T, Vitt D, Noda H.Discovery and hit-to-lead optimization of novel allosteric glucokinase activators. Bioorg Med Chem Lett. 2011;21(18):5417-22.
[24] Wityak J, Das J, Moquin RV, Shen Z, Lin J, Chen P, Doweyko AM, Pitt S, Pang S, Shen DR, Fang Q, de Fex HF, Schieven GL, Kanner SB, Barrish JC. Discovery and initial SAR of 2-amino-5-carboxamidothiazoles as inhibitors of the Srcfamily kinase p56Lck. Bioorg Med Chem Lett. 2003;13(22):4007-10.
[25] Zheng S, Zhong Q, Jiang Q, Mottamal M, Zhang Q, Zhu N, Burow ME, Worthylake RA, Wang G. Discovery of a Series of Thiazole Derivatives as Novel Inhibitors of Metastatic Cancer CellMigration and Invasion. ACS Med Chem Lett. 2013; 4(2):191-6.
[26] Kuramoto M, Sakata Y, Terai K, Kawasaki I, Kunitomo J, Ohishi T, Yokomizo T, Takeda S, Tanaka S, Ohishi Y. Preparation of leukotriene B4 inhibitory active 2 - and 3-(2-aminothiazol-4-yl)benzo[b]furan derivatives and their growth inhibitory activity on human pancreatic cancer cells. Org Biomol Chem. 2008;6(15):2772-81.
[27] Xie YM, Deng Y, Dai XY, Liu J, Ouyang L, Wei YQ, Zhao YL. Synthesis and biological evaluation of novel ace-naphthene derivatives as potential antitumor agents. Molecules. 2011;16(3):2519-26.
[28] Hranjec M, Sović I, Ratkaj I, Pavlović G, Ilić N, Valjalo L, Pavelić K, Kraljević Pavelić S, Karminski-Zamola G.Antiproliferative potency of novel benzofuran - 2-carboxamides on tumor cell lines: cell death mechanisms and determination of crystal structure. EurJ Med Chem. 2013; 59:111-9.
[29] Obushak ND, Lesyuk AI, Gorak YI, Matiichuk VS. Mechanism of Meerwein arylation of furan derivatives. Russ J Org Chem. 2009;45(9):1375-81.
[30] Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemaker R, Paull K, Vistica D, Hose C, Langley J, Cronise P, Vaigro-Wolff A,Goodrich M, Scudiero D, Campbell H, Mayo J, Boyd M, Monsk A, Cambell H, Monk N, Scuderio DA, Grey M, Campball H, Vaigrowolff A, Graygoodrich M, Paul K, Wolff AV, Goodrich MG, Gray M.Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J Nat Cancer Inst. 1991;83(11):757-66.
[31] Boyd MR, Paull KD. Some practical considerations and applications of the national cancer institute in vitro anti-cancer drug discovery screen. Drug Dev Res. 1995;34(2):91-109.
[32] Boyd MR, Teicher BA. In: Cancer Drug Discovery and Development. Humana Press, 1997, Chap 2; P. 23-43.
[33] Shoemaker RH. The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen. Nat Rev Cancer. 2006;6(10):813-23.
[34] Rostom SAF.Synthesis and in vitro antitumor evaluation of some indeno[1,2-c]pyrazol(in)es substituted with sulfonamide, sulfonylurea(-thiourea) pharmacophores, and some derived thiazole ring systems. Bioorg Med Chem. 2006;14(19):6475-85.