Biopolym. Cell. 2019; 35(6):437-447.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000A17
Біоорганічна хімія
Cинтез та оцінка in vivo піразолін-тіазолідин-4-онового гібриду Les-5581 як потенційного нестероїдного протизапального агента
1, 2, 3Голота С. М., 4Деркач Г. О., 1Демчук І. Л., 4Винницька Р. Б., 1Антонів О. І., 5Фурдичко Л. О., 2Сливка Н. Ю., 1Нєктєгаєв І. О., 1, 6Лесик Р. Б.
  1. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
    вул. Пекарська, 69, Львів, Україна, 79010
  2. Східноєвропейський національний університет імені Лесі Українки
    просп. Волі, 13, Луцьк, Україна, 43025
  3. Львівський медичний інститут
    вул. В. Поліщука, 76, Львів, 79018
  4. Івано-Франківський національний медичний університет
    вул. Галицька, 2, Івано-Франківськ, Україна, 76018
  5. Національний медичний університет імені О. О. Богомольця
    13, бульв. Тараса Шевченка, Київ, Україна, 01601
  6. Університет інформаційних технологій та менеджменту в Жешові
    вул. Сучарського, 2, Ржешув, Польща, 35-225

Abstract

Мета. Cинтез, in vivo дослідження гострої токсичності, протизапальної (антиексудативної) активності та оцінка побічних ефектів в умовах терапевтичного застосування на експериментальних тваринах піразо-лін-тіазолідин-4-онового гібриду Les-5581. Методи. Традиційний органічний синтез. Метод Літчфілда і Уілкоксона. Моделі каррагенін- та формальдегід-індукованого запального набряку лапи білих щурів. Клінічні лабораторні тести: дослідження загальних параметрів крові та біохімічного профілю функції печінки (рівні АЛТ, АСТ, ЛФ та γ-ГГТ). Оцінка ульцерогенної дії. Результати. Здійснено синтез цільового гібриду Les-5581 за допомогою зручного та ефективного амінолізу 5-етоксиметиліденроданіну при дії 3,5-біс-(4-хлорфеніл)-4,5-дигідро-1H-піразолу. Визначено показник LD50 для Les-5581 при внутрішньоочеревинному введенні, який становить 510 мг/кг. Встанолено, що Les-5581 проявляє значну протизапальну активність в дозі 50 мг/кг (внутрішньоочеревинне введення) на каррагенін- та формальдегід-індукованих моделях запального процесу у білих щурів. В той же час застосування Les-5581 не спричиняє ульцерогенної дії та негативного впливу на загальні показники крові, функцію ензимів печінки. Висновки. Піразолін-тіазолідин-4-оновий гібрид Les-5581 є хорошою молекулярною платформою для розробки нових потенційних протизапальних засобів з низькою токсичністю та відсутністю ульцерогенної дії.
Keywords: піразолін, тіазолідин-4-он, HПЗЗ, молекулярний гібрид
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int. 2012;32(6):1491-502.
[2] Meek IL, Van de Laar MA, E Vonkeman H. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Overview of Cardiovascular Risks. Pharmaceuticals (Basel). 2010;3(7):2146-2162.
[3] Nasuti C, Gabbianelli R, Falcioni G, Cantalamessa F. Antioxidative and gastroprotective activities of an-ti-inflammatory formulations derived from chestnut honey in rats. Nut Res. 2006; 26(3):130-7.
[4] Boelsterli UA. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002;25(9):633-48.
[5] Pandit A, Sachdeva T, Bafna P. Drug-induced hepatotoxicity: a review. J Appl Pharm Sci. 2012; 2(5):233-43.
[6] Gaba M, Gaba P, Uppal D, Dhingra N, Bahia MS, Silakari O, Mohan C. Benzimidazole derivatives: search for GI-friendly anti-inflammatory analgesic agents. Acta Pharm Sin B, 2015; 5(4):337-42.
[7] Rao PP, Kabir SN, Mohamed T. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs): Progress in Small Molecule Drug Development. Pharmaceuticals (Basel). 2010;3(5):1530-1549.
[8] Bosquesi PL, Melo TR, Vizioli EO, Santos JL, Chung MC. Anti-Inflammatory Drug Design Using a Molecular Hybridization Approach. Pharmaceuticals (Basel). 2011;4(11):1450-1474.
[9] Sawraj S, Bhardawaj TR, Sharma PD. Design, synthesis, and evaluation of novel indomethacin–antioxidant codrugs as gastrosparing NSAIDs. Med Chem Res, 2012; 21(6):834-43.
[10] Kaminskyy D, Kryshchyshyn A, Lesyk R. 5-Ene-4-thiazolidinones - An efficient tool in medicinal chemistry. Eur J Med Chem. 2017;140:542-594.
[11] Geronikaki AA, Lagunin AA, Hadjipavlou-Litina DI, Eleftheriou PT, Filimonov DA, Poroikov VV, Alam I, Saxena AK. Computer-aided discovery of anti-inflammatory thiazolidinones with dual cyclooxygenase/lipoxygenase inhibition. J Med Chem. 2008;51(6):1601-9.
[12] Marella A, Ali MR, Alam MT, Saha R, Tanwar O, Akhter M, Shaquiquzzaman M, Alam MM. Pyrazolines: a biological review. Mini Rev Med Chem. 2013;13(6):921-31.
[13] Saso L, Firuzi O. Pharmacological applications of antioxidants: lights and shadows. Curr Drug Targets. 2014;15(13):1177-99.
[14] Golbidi S, Laher I. Antioxidant therapy in human endocrine disorders. Med Sci Monit. 2010;16(1):RA9-24. Review.
[15] Lu X, Murphy TC, Nanes MS, Hart CM. PPAR{gamma} regulates hypoxia-induced Nox4 expression in human pulmonary artery smooth muscle cells through NF-{kappa}B. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2010;299(4):L559-66.
[16] Kumar A, Varadaraj BG, Singla RK. Synthesis and evaluation of antioxidant activity of novel 3, 5-disubstituted-2-pyrazolines. Bull Fac Pharm Cairo Univ, 2013; 51(2):167-73.
[17] Jagadish PC, Soni N, Verma A. Design, synthesis, and in vitro antioxidant activity of 1, 3, 5-trisubstituted-2-pyrazolines derivatives. J Chem, 2013: ID 765768.
[18] Havrylyuk D, Roman O, Lesyk R. Synthetic approaches, structure activity relationship and biological applications for pharmacologically attractive pyrazole/pyrazoline-thiazolidine-based hybrids. Eur J Med Chem. 2016;113:145-66.
[19] Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Karpenko O, Grellier P, Lesyk R. Synthesis of pyrazoline-thiazolidinone hybrids with trypanocidal activity. Eur J Med Chem. 2014;85:245-54.
[20] Golota S, Sydorenko I, Surma R, Karpenko O, Gzella A, Lesyk R. Facile one-pot synthesis of 5-aryl/heterylidene-2-(2-hydroxyethyl-and 3-hydroxypropylamino)-thiazol-4-ones via catalytic aminolysis. Synth Comm, 2017; 47(11):1071-6.
[21] Cherkas A, Golota S. An intermittent exhaustion of the pool of glycogen in the human organism as a simple universal health promoting mechanism. Med Hypotheses. 2014;82(3):387-9.
[22] Cherkas A, Eckl P, Gueraud F, Abrahamovych O, Serhiyenko V, Yatskevych O, Pliatsko M, Golota S. Helicobacter pylori in sedentary men is linked to higher heart rate, sympathetic activity, and insulin resistance but not inflammation or oxidative stress. Croat Med J. 2016;57(2):141-9.
[23] Holota S, Shylych Ya, Derkach H, Karpenko O, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of 4-(2H-[1,2,4]-Triazol-5-ylsulfanyl)-1,2-dihydropyrazol-3-one via Ring-Switching Hydrazinolysis of 5-Ethoxymethylidenethiazolo[3,2-b][1,2,4]triazol-6-one. Molbank, 2018; 2018(4):M1022.
[24] Lo CP, Croxall WJ. 5-Alkoxymethylenerhodanines and their Reactions with Rhodanines. JACS, 1954; 76(16):4166-9.
[25] Litchfield JJ, Wilcoxon F. A simplified method of evaluating dose-effect experiments. J Pharm Exp Therap, 1949; 96(2):99-113.
[26] Winter CA, Risley EA, Nuss GW. Carrageenin-induced edema in hind paw of the rat as an assay for antiiflamma-tory drugs. Proc Soc Exp Biol Med, 1962; 111:544-7.
[27] Trinus FP, Mochort NA, Klebanov BM. Nesteroidnyje protivospalitelnyje sredstva (Non-steroidal an-ti-inflammatory drugs), Kyiv: Zdorov’ya, 1975; 238 p
[28] Lee G, Goosens KA. Sampling blood from the lateral tail vein of the rat. J Vis Exp. 2015;(99):e52766.
[29] Stefanov OV. Doklinichni doslidzhennya likarskyh zasobiv: Metodychni rekomendatsii (Preclinical studies of drugs. Guidelines), Kyiv. 2001; 528 p.