Biopolym. Cell. 2017; 33(4):256-267.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000958
Структура та функції біополімерів
Виявлення простат специфічних злитих транскриптів ETS у зразках раку передміхурової залози
1Мевс Л. В., 1Геращенко Г. В., 1Розенберг Е. Е., 2Пікуль М. В., 2Мариніченко М. В., 3Гризодуб О. П., 3Возянов С. О., 2Стаховський Е. А., 1Кашуба В. І.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680
  2. Національний інститут раку
    вул. Ломоносова, 33/43, Київ, Україна, 03022
  3. Державна установа «Інститут урології Національної академії медичних наук України»
    вул. Ю. Коцюбинського, 9-А, Київ, Україна, 04053

Abstract

Мета. Виявити типи злитих транскриптів в українській популяції та проаналізувати можливий зв›язок між наявніс-тю злитих транскриптів ETS та клінічними характеристиками раку передміхурової залози. Методи. Кількісний ПЛР (q-PCR) використовували для аналізу експресії 6 злитих транскриптів на рівні мРНК. Ампліфіковані продукти перевіряли за допомогою гель-електрофорезу та секвенуванням. Нами було проаналізовано 37 свіжо заморожених зразків тканин раку передміхурової залози, 37 парних до них умовно нормальних зразків тканини передміху-рової залози та 20 зразків аденоми. Результати. Нами було проаналізовано 6 злитих транскриптів ETS: злиття TMPRSS2 з ERG, ETV1, ETV4, ETV5. У вибірці із 37 пацієнтів з аденокарциномою передміхурової залози було виявлено лише один з шести злитих транскриптів. Частота детекції злитого транскрипту TMPRSS2-ERG в тканинах раку передміхурової залози становила 56,8 %. Експресія TMPRSS2-ERGтакож була виявлена у 16 зразках умовно нормальних тканин передміхурової залози (43,2 %) та у 4 зразках аденоми передміхурової залози (20 %). Не було виявлено кореляції між частотою TMPRSS2-ERG та клінічними характеристиками пухлин у зразках карцином. Проте аналіз відносної експресії генів у всіх досліджених групах показав змінену експресію TMPRSS2-ERG у деяких групах з різними показниками ступеня Глісона в зразках аденокарцином порівняно з аденомами та зразками умовно нормальних тканин. Найбільш висока експресія TMPRSS2-ERG була виявлена в групі аденокарцином передміхурової залози з оцінками ступеня Глісона > 7. Висновки. У нашій досліджуваній групі населення України нами було детектовано злитий транскрипт TMPRSS2-ERG (EF194202.1) у пухлинних зразках передміхурової зало-зи як аденокарцином (частота 56,8 %) з різним ступенем Глісона та парним до них умовно нормальних тканинах передміхурової залози, так і в зразках аденом. Отримані результати показують, що злитий транскрипт TMPRSS2-ERG присутній вже на ранніх стадіях розвитку ракового захворювання. У подальших дослідженнях ми плануємо перевірити, чи може злитий транскрипт TMPRSS2-ERG бути використаний як діагностичний маркер утворення злитих транскриптів та можливого розвиток раку передміхурової залози.
Keywords: рак передміхурової залози, злиті транскрипти, відносна експресія генів
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Kumar-Sinha C, Tomlins SA, Chinnaiyan AM. Recurrent gene fusions in prostate cancer. Nat Rev Cancer. 2008;8(7):497-511.
[2] Lin C, Yang L, Tanasa B, Hutt K, Ju BG, Ohgi K, Zhang J, Rose DW, Fu XD, Glass CK, Rosenfeld MG. Nuclear receptor-induced chromosomal proximity and DNA breaks underlie specific translocations in cancer. Cell. 2009;139(6):1069-83.
[3] Luo JH, Liu S, Zuo ZH, Chen R, Tseng GC, Yu YP. Discovery and Classification of Fusion Transcripts in Prostate Cancer and Normal Prostate Tissue. Am J Pathol. 2015;185(7):1834-45.
[4] Feng FY, Brenner JC, Hussain M, Chinnaiyan AM. Molecular pathways: targeting ETS gene fusions in cancer. Clin Cancer Res. 2014;20(17):4442-8.
[5] Clark J, Merson S, Jhavar S, Flohr P, Edwards S, Foster CS, Eeles R, Martin FL, Phillips DH, Crundwell M, Christmas T, Thompson A, Fisher C, Kovacs G, Cooper CS. Diversity of TMPRSS2-ERG fusion transcripts in the human prostate. Oncogene. 2007;26(18):2667-73.
[6] Tomlins S et al. Recurrent gene fusions in prostate cancer. United States Patent. 2013; 13: 1–218.
[7] Shtivelman E, Beer TM, Evans CP. Molecular pathways and targets in prostate cancer. Oncotarget. 2014;5(17):7217-59.
[8] Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, Dhanasekaran SM, Mehra R, Sun XW, Varambally S, Cao X, Tchinda J, Kuefer R, Lee C, Montie JE, Shah RB, Pienta KJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science. 2005;310(5748):644-8.
[9] Tomlins SA, Mehra R, Rhodes DR, Smith LR, Roulston D, Helgeson BE, Cao X, Wei JT, Rubin MA, Shah RB, Chinnaiyan AM. TMPRSS2:ETV4 gene fusions define a third molecular subtype of prostate cancer. Cancer Res. 2006;66(7):3396-400.
[10] Helgeson BE, Tomlins SA, Shah N, Laxman B, Cao Q, Prensner JR, Cao X, Singla N, Montie JE, Varambally S, Mehra R, Chinnaiyan AM. Characterization of TMPRSS2:ETV5 and SLC45A3:ETV5 gene fusions in prostate cancer. Cancer Res. 2008;68(1):73-80. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-5352.
[11] Krstanoski Z, Vokac NK, Zagorac A, Pospihalj B, Munda M, Dzeroski S, Golouh R. TMPRSS2:ERG gene aberrations may provide insight into pT stage in prostate cancer. BMC Urol. 2016;16(1):35.
[12] Lapointe J, Kim YH, Miller MA, Li C, Kaygusuz G, van de Rijn M, Huntsman DG, Brooks JD, Pollack JR. A variant TMPRSS2 isoform and ERG fusion product in prostate cancer with implications for molecular diagnosis. Mod Pathol. 2007;20(4):467-73.
[13] Dong J, Xiao L, Sheng L, Xu J, Sun ZQ. TMPRSS2:ETS fusions and clinicopathologic characteristics of prostate cancer patients from Eastern China. Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(7):3099-103.
[14] Schmidt U, Fuessel S, Koch R, Baretton GB, Lohse A, Tomasetti S, Unversucht S, Froehner M, Wirth MP, Meye A. Quantitative multi-gene expression profiling of primary prostate cancer. Prostate. 2006;66(14):1521-34.
[15] Livak KJ, Schmittgen TD. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)) Method. Methods. 2001;25(4):402-8.
[16] Kochetov AG, Lyang OV, Masenko VP, Zhirov IV, Nakonechnikov SN, Tereshchenko SN. Metody statisticheskoy obrabotki meditsinskikh dannykh: Metodicheskiye rekomendatsii dlya ordinatorov i aspirantov meditsinskikh uchebnykh zavedeniy, nauchnykh rabotnikov. Moskva. 2012; 12.
[17] Mani RS, Iyer MK, Cao Q, Brenner JC, Wang L, Ghosh A, Cao X, Lonigro RJ, Tomlins SA, Varambally S, Chinnaiyan AM. TMPRSS2-ERG-mediated feed-forward regulation of wild-type ERG in human prostate cancers. Cancer Res. 2011;71(16):5387-92.
[18] Mani RS, Tomlins SA, Callahan K, Ghosh A, Nyati MK, Varambally S, Palanisamy N, Chinnaiyan AM. Induced chromosomal proximity and gene fusions in prostate cancer. Science. 2009;326(5957):1230.
[19] Haffner MC, Aryee MJ, Toubaji A, Esopi DM, Albadine R, Gurel B, Isaacs WB, Bova GS, Liu W, Xu J, Meeker AK, Netto G, De Marzo AM, Nelson WG, Yegnasubramanian S. Androgen-induced TOP2B-mediated double-strand breaks and prostate cancer gene rearrangements. Nat Genet. 2010;42(8):668-75.
[20] Meisel Sharon S, Pozniak Y, Geiger T, Werner H. TMPRSS2-ERG fusion protein regulates insulin-like growth factor-1 receptor (IGF1R) gene expression in prostate cancer: involvement of transcription factor Sp1. Oncotarget. 2016;7(32):51375-51392. doi: 10.18632/oncotarget.9837.
[21] Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. J R Stat Soc Series B Stat Methodol. 1995, 57(1): 289–300.
[22] Baker SJ, Reddy EP. Understanding the temporal sequence of genetic events that lead to prostate cancer progression and metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(37):14819-20. 23995446;
[23] Carver BS, Chapinski C, Wongvipat J, Hieronymus H, Chen Y, Chandarlapaty S, Arora VK, Le C, Koutcher J, Scher H, Scardino PT, Rosen N, Sawyers CL. Reciprocal feedback regulation of PI3K and androgen receptor signaling in PTEN-deficient prostate cancer. Cancer Cell. 2011;19(5):575-86.
[24] Han B, Mehra R, Lonigro RJ, Wang L, Suleman K, Menon A, Palanisamy N, Tomlins SA, Chinnaiyan AM, Shah RB. Fluorescence in situ hybridization study shows association of PTEN deletion with ERG rearrangement during prostate cancer progression. Mod Pathol. 2009;22(8):1083-93.