Biopolym. Cell. 2017; 33(3):183-205.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.00094F
Біоорганічна хімія
Вивчення протиракової та протипаразитарної активності тіопірано[2,3-d]тіазолів з норборнановим фрагментом
1Крищишин А. П., 1, 2Атаманюк Д. В., 1Камінський Д. В., 3Грельє Ф., 1Лесик Р. Б.
  1. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
    вул. Пекарська, 69, Львів, Україна, 79010
  2. Emanine Ltd
    вул. А. Матросова, 23, Київ, Україна, 01103
  3. Національний музей природи, UMR 7245 CNRS MCAM, Сорбонна університети
    CP 52, 57 вул. Кувье, Париж 75005, Франція

Abstract

Мета. Вивчення протипухлинної та трипаноцидної активності серії нових тіопірано[2,3-d]тіазолів з норборнановим фрагментом у молекулах. Методи. органічний синтез, аналітичні та спектральні методи, фармакологічний скринінг, COMPARE та SAR аналізи. Результати. Для одержання сполук з відповідним фармакологічним профілем синтезовано нові конденсовані похідні тіопірано[2,3-d]тіазолу з норборнановим фрагментом у молекулах, які модифіковані за положеннями С9 та N5 базового гетероциклу. Ідентифіковано ряд сполук з суттєвим рівнем інгібування росту ракових клітин, серед яких сполука-хіт N1-(4-хлорофеніл)-2-{2-[6-оксо-5,9-дитіа-7-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадец-4(8)-ен-3-іл]фенокси}ацетамід IId, що селективно інгібує лінії клітин лейкемії в субмікромолярних концентраціях. Крім того, ряд тіопірано[2,3-d]тіазолів також проявляють перспекти-вну протитрипаносомну активність. Висновки. Синтезовано нові тіопірано[2,3-d]тіазоли з норборнановим фрагментом у молекулах а також їх похідні з різноманітними субституентами в положеннях N5 та C9 базової гетероцик-лічної системи. Сполуки проявили суттєвий рівень протипухлинної активності і можуть бути використані для по-дальшої оптимізації структури як потенційні протиракові агенти. Окрім того, сполуки з високим рівнем протипух-линного ефекту in vitro інгібують ріст Trypanosoma brucei brucei. Поєднання протиракової та протитрипаносомної активності синтезованих сполук є основою для наступної структурної модифікації та пошуку імовірних механізмів реалізації їх біологічної активності.
Keywords: тіопірано[2,3-d]тіазоли, норборнан, синтез, протиракова активність, протитрипаносомна активність, SAR
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Lesyk R, Zimenkovsky B, Atamanyuk D, Jensen F, Kieć-Kononowicz K, Gzella A. Anticancer thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-ones with norbornane moiety. Synthesis, cytotoxicity, physico-chemical properties, and computational studies. Bioorg Med Chem. 2006; 14(15):5230-40.
[2] Atamanyuk D, Zimenkovsky B, Lesyk R. Synthesis and anticancer activity of novel thiopyrano[2,3-d]thiazole-based compounds containing norbornane moiety. J Sulf Chem. 2008; 29(2):151-62.
[3] Zelisko N, Atamanyuk D, Ostapiuk Y, Bryhas A, Matiychuk V, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of fused thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazoles via hetero-Diels-Alder reaction related tandem and domino processes. Tetrahedron, 2015; 71(50):9501-8.
[4] Kaminskyy D, Vasylenko O, Atamanyuk D, Gzella A, Lesyk R. Isorhodanine and thiorhodanine motifs in the synthesis of fused thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazoles. Synlett. 2011; 10:1385-88.
[5] Kryshchyshyn A, Atamanyuk D, Lesyk R. Fused thiopyrano[2,3-d]thiazole derivatives as potential anticancer agents. Sci Pharm. 2012; 80(3):509-29.
[6] Atamanyuk D, Zimenkovsky B, Atamanyuk V, Nektegayev I, Lesyk R. Synthesis and biological activity of new thiopyrano[2,3-d]thiazoles containing a naphthoquinone moiety. Sci Pharm. 2013; 81(2):423-36.
[7] Reginato M, Bailey S, Krakow S, Minami C, Ishii S, Tanaka H, Lazar M. A potent antidiabetic thiazolidinedione with unique peroxisome proliferator-activated receptor gamma activating properties. J Biol Chem. 1998; 273(49):32679–84.
[8] Kador P, Kinoshita J, Sharpless N. Aldose reductase inhibitors: a potential new class of agents for the pharmacological control of certain diabetic complications. J Med Chem. 1985; 28(7):841-9.
[9] Charlier C, Mishaux C. Dual inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) as a new strategy to provide safer non-steroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Med Chem. 2003; 38(7–8):645-59.
[10] Herrmann W, Satzinger G, Herrmann M, Steinbrecher W, Bahrmann H. (+)-(3-Methyl-4-oxo-5N-piperidinothiazolidin-2-ylidene)acetic acid esters, method of preparation and use, Patent No. 4,255,433, 1981.
[11] Löscher W, Hodenberg A, Nolting B, Fassbender CP, Taylor C. Ralitoline: a reevaluation of anticonvulsant profile and determination of "active" plasma concentrations in comparison with prototype antiepileptic drugs in mice. Epilepsia. 1991; 32(4):560-8.
[12] Mendgen T, Steuer C, Klein C. Privileged scaffolds or promiscuous binders: a comparative study on rhodanines and related heterocycles in medicinal chemistry, J Med Chem. 2012; 55(2):743-53.
[13] Senkiv J, Finiuk N, Kaminskyy D, Havrylyuk D, Wojtyra M, Kril I, Gzella A, Stoika R, Lesyk R. 5-Ene-4-thiazolidinones induce apoptosis in mammalian leukemia cells. Eur J Med Chem. 2016; 117:33-46.
[14] Baell J, Holloway G. New substructure filters for removal of pan assay interference compounds (PAINS) from screening libraries and for their exclusion in bioassays. J Med Chem. 2010; 53(7):2719-40.
[15] Baell J, Walters MA. Chemical con artists foil drug discovery. Nature, 2014; 513(7519):481-3.
[16] Atamanyuk D, Zimenkovsky B, Atamanyuk V, Lesyk R. 5-Ethoxymethylidene-4-thioxo-2-thiazolidinone as versatile building block for novel biorelevant small molecules with thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazole core. Synth Commun. 2014; 44(2):237-44.
[17] Kryshchyshyn A, Zimenkovsky B, Lesyk R. Synthesis and anticancer activity in vitro of isothiochromeno[3,4-d]thiazole derivarives. Annales UMCS. 2008; XXI(1):247-51.
[18] Kryshchyshyn A, Kaminskyy D, Grellier P, Lesyk R. Trends in research of antitrypanosomal agents among synthetic heterocycles. Eur J Med Chem. 2014; 85:51-64.
[19] Kryshchyshyn A, Kaminskyy D, Zelisko N, Khyluk D, Grellier Ph, Lesyk R. The study of the antityrpanosomal activity of thiazolidinones and related heterocyclic systems. J Org Pharm Chem. 2013; 11(2):57-62.
[20] Zelisko N, Atamanyuk D, Vasylenko O, Grellier P, Lesyk R. Synthesis and antitrypanosomal activity of new 6,6,7-trisubstituted thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazoles. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22(23):7071-4.
[21] Lozynskyi A, Kaminskyy D, Romanchyshyn K, Semenciv N, Ogurtsov V, Nektegayev I, Lesyk R. Screening of antioxidant and anti-inflammatory activities among thiopyrano[2,3-d]thiazoles. Biopolym Cell. 2015; 31(2):131-7.
[22] Lesyk R, Zimenkovsky B, Kaminskyy D, Kryshchyshyn A, Havryluk D, Atamanyuk D, Subtel'na I, Khyluk D. Thiazolidinone motif in anticancer drug discovery. Experience of DH LNMU medicinal chemistry scientific group. Biopolym Cell. 2011; 27(2):107-17.
[23] Kaminskyy D, Kryshchyshyn A, Nektegayev I, Vasylenko O, Grellier P, Lesyk R. Isothiocoumarin-3-carboxylic acid derivatives: synthesis, anticancer and antitrypanosomal activity evaluation. Eur J Med Chem. 2014; 75:57-66.
[24] Steverding D, Wang X. Trypanocidal activity of the proteasome inhibitor and anti-cancer drug bortezomib. Parasit Vectors. 2009; 2(1):29.
[25] Deterding A, Dungey F, Thompson K, Steverding D. Anti-trypanosomal activities of DNA topoisomerase inhibitors. Acta Tropica. 2005; 93(3):311-6.
[26] Kaminskyy D, Zimenkovsky B, Lesyk R. Synthesis and in vitro anticancer activity of 2,4-azolidinedione-acetic acids derivatives. Eur J Med Chem. 2009; 44(9):3627-36.
[27] Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemaker R, Paull K, Vistica D, Hose C, Langley J, Cronise P, Vaigro-Wolff A, Gray-Goodrich M, Campbell H, Mayo J, Boyd M. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J Natl Cancer Inst. 1991; 83:757-66.
[28] Boyd M, Paull K. Some practical considerations and applications of the national cancer institute in vitro anticancer drug discovery screen. Drug Dev Res. 1995; 34:91-109.
[29] Boyd MR. The NCI In Vitro Anticancer Drug Discovery Screen. In: Teicher B.A. (Ed.), Cancer Drug Discovery and Development, Vol. 2, Humana Press, Totowa, New York, 1997:23-43.
[30] Lethu S, Bosc D, Mouray E, Grellier P, Dubois J. New protein farnesyltransferase inhibitors in the 3-arylthiophene 2-carboxylic acid series: diversification of the aryl moiety by solid-phase synthesis. J Enzyme Inhib Med Chem. 2013; 28(1):163-71.
[31] Pérez-Cruz F, Serra S, Delogu G, Lapier M, Diego Maya J, Olea-Azar C, Santana L, Uriarte E. Antitrypanosomal and antioxidant properties of 4-hydroxycoumarins derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22(17):5569-73.
[32] Matiychuk V, Lesyk R, Obushak M, Gzella A, Atamanyuk D, Ostapiuk Y, Kryshchyshyn A. A new domino-Knoevenagel–hetero-Diels–Alder reaction. Tetrahedron Lett. 2008; 49(31):4648-51.
[33] Zhou H, Wu S, Zhai S, Liu A, Sun Y, Li R, Zhang Y, Ekins S, Swaan P, Fang B, Zhang B, Yan B. Design, synthesis, cytoselective toxicity, structure–activity relationships, and pharmacophore of thiazolidinone derivatives targeting drug-resistant lung cancer cells. J Med Chem. 2008; 51(5):1242–51.
[34] Wu S, Guo W, Teraishi F, Pang J, Kaluarachchi K, Zhang L, Davis J, Dong F, Yan B, Fang B. Anticancer activity of 5-benzylidene-2-phenylimino-1,3-thiazolidin-4-one (BPT) analogs. Med Chem. 2006; 2(6):597–605.
[35] Kaminskyy D, Bednarczyk-Cwynar B, Vasylenko O, Kazakova O, Zimenkovsky B, Zaprutko L, Lesyk R. Synthesis of new potential anticancer agents based on 4-thiazolidinone and oleanane scaffolds. Med Chem Res. 2012; 21(11):3568-80.
[36] Bhat B, Ponnala S, Sahu D, Tiwari P, Tripathi B, Srivastava A. Synthesis and antihyperglycemic activity profiles of novel thiazolidinedione derivatives. Bioorg Med Chem. 2004; 12(22):5857-64.
[37] Shoemaker R. The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen. Nat Rev Cancer. 2006; 6(10):813-23
[38] Zaharevitz DW, Holbeck SL, Bowerman C, Svetlik PA. COMPARE: a web accessible tool for investigating mechanisms of cell growth inhibition. J Mol Graphics Model. 2002; 20(4):297–303.
[39] Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Zaprutko L, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of novel thiazolone-based compounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity. Eur J Med Chem. 2009; 44(4):1396–404.
[40] Subtel'na I, Atamanyuk D, Szyman´ska E, Kiec´-Kononowicz K, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of 5-arylidene-2-amino-4-azolones and evaluation of their anticancer activity. Bioorg Med Chem. 2010; 18(14):5090–102.