Biopolym. Cell. 2017; 33(2):102-115.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000948
Молекулярна Біомедицина
Сімейний аденоматозний поліпоз: зв’язок між віком виникнення і мутаціями гена арс для оцінки генетичної антиципації в пацієнтів західних областей України
4Лозинська М. Р., 1Лозинський Ю. С., 2Плавскі А., 1Піняжко Р. О., 4Прокопчук Н. М., 3Федота О. М.
  1. Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького
    вул. Пекарська, 69, Львів, Україна, 79010
  2. Інститут генетики людини Польської академії наук
    вул. Стзгинская 32, Познань, Польша, 60-479
  3. Харьківський національний університет ім. В. М. Каразина
    пл. Свободи, 4, Харків, Україна, 61077
  4. Державна установа «Інститут спадкової патології, НАМН України»
    вул. М. Лисенка, 31а, Львів, Україна, 79008

Abstract

Мета. Визначити середній вік виникнення сімейного аденоматозного поліпозу (САП) у чоловіків, жінок, їх родичів, носіїв мутацій гена АРС, або ж у хворих без підтверджених мутацій цього гена, для оцінки антиципації у наступних поколіннях для раннього виявлення осіб групи ризику. Методи. Провели аналіз медичної документації, генеалогічної інформації та виконали молекулярно-генетичне дослідження крові в 25 пробандів із аденоматозним поліпозом. У 44,0 % пробандів було підтверджено САП. Пробанди мали 36 родичів із цим синдромом. Ампліфіковані фрагменти гена APC були скриновані на наявність мутацій з використанням гетеродуплексного аналізу й конформаційного поліморфізму однотиткової ДНК. Вік початку захворювання визначали в пробандів, їх родичів та рахували індекс антиципації (A). Результати. Серед пацієнтів із САП було 61,7 % чоловіків і 38,3 % жінок. Встановлено, що вік маніфестації синдрому в чоловіків становив 36,03 ± 1,44 років, а в жінок захворювання виникало раніше – у віці 29,5 ± 2,43 років (р<0,01). Мутації гена APC, включаючи 4 нові мутації, виявили в 63,6 % пробандів із САП. Найменший вік виникнення поліпозу спостерігали в носіїв мутації с.3927_3931delAAAGA p.Q1309fs гена АРС. Середня різниця у віці початку САП у батьків і їх потомства становила 12,0 ± 1,7 років. У 3 із 4 сімей із САП, члени яких були носіями нових мутацій, спостерігали переважання чоловічої статі (12:4) і явище антиципації, а один пробанд був носієм мутації, яка виникла de novo. Найсильнішу кореляцію за віком виникнення САП були знайдені в парах матері-нащадки і батьки-сини. Статистично значуща різниця між отриманими даними підтверджує більшу подібність нащадків, особливо синів, з батьками. Висновки. Між віком виникнення САП у пацієнтів, носіїв мутації гена АРС (33.1±2.1 років) і віком хворих, у яких не підтверджено мутацій цього гена за допомогою традиційних методів (33.7±1.6 років), не було виявлено статистично істотної різниці. Індекс антиципації (А) у пацієнтів із САП дорівнював 18,0 %. У нащадків із САП зменшення віку виникнення захворювання порівняно з батьками не залежало від наявності мутацій гена АРС. Облік антиципації дозволяє оцінити середній вік початку САП під час генетичного консультування, і, отже, своєчасно здійснювати цільову профілактику.
Keywords: антиципація, мутації гена APC, вік початку виникнення САП у чоловіків і жінок, сімейний аденоматозний поліпоз.
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Urso EDL, Delaini GG, Campi M, Bacchelli C, Pucciarelli S. Colorectal polyposis: clinical presentation and surgical treatment. Colorectal Disease. 2014;17(1):61–6.
[2] Talseth-Palmer BA. The genetic basis of colonic adenomatous polyposis syndromes. Hered Cancer Clin Pract. 2017;15:5. Review.
[3] Valle L. Genetic predisposition to colorectal cancer: where we stand and future perspectives. World J Gastroenterol. 2014;20(29):9828-49.
[4] Bülow S, Faurschou Nielsen T, Bülow C, Bisgaard ML, Karlsen L, Moesgaard F. The incidence rate of familial adenomatous polyposis. Results from the Danish Polyposis Register. Int J Colorectal Dis. 1996;11(2):88-91.
[5] de la Chapelle A. Genetic predisposition to colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2004;4(10):769-80.
[6] Acar T, Kumkumolu Y. Our surgical experience on familial adenomatous polyposis. Surgical Chronicles. 2015; 20(1):217–20.
[7] Groden J, Thliveris A, Samowitz W, Carlson M, Gelbert L, Albertsen H, Joslyn G, Stevens J, Spirio L, Robertson M, Sargeant l, Krapcho K, Wolff E, Burt R, Hughes J.P., Warrington J, McPherson J, Wasmuth J, Le Paslier D, Abderrahim H, Cohen D, Leppert M, White R. Identification and characterization of the familial adenomatous polyposis coli gene. Cell. 1991;66(3):589-600.
[8] Kita K, Wittmann T, Nathke IS, Waterman-Storer CM. Adenomatous Polyposis Coli on microtubule plus ends in cell extensions can promote microtubule net growth with or without EB1. Mol Biol Cell. 2006; 17(5): 2331–45. PMC1446093
[9] Gayther SA, Wells D, SenGupta SB, Chapman P, Neale K, Tsioupra K, Delhanty JD. Regionally clustered APC mutations are associated with a severe phenotype and occur at a high frequency in new mutation cases of adenomatous polyposis coli. Hum Mol Genet. 1994;3(1):53-6.
[10] Zhang Y, Lu G, Hu Q, Wang X, Li C, Mao Y, Cui M. A de novo germline mutation of APC for inheritable colon cancer in a Chinese family using multigene next generation sequencing. Biochem Biophys Res Commun. 2014;447(3):503-7.
[11] Moisio AL, Järvinen H, Peltomäki P. Genetic and clinical characterisation of familial adenomatous polyposis: a population based study. Gut. 2002;50(6):845-50.
[12] Papp J, Kovacs ME, Matrai Z, Orosz E, Kásler M, Børresen-Dale AL, Olah E. Contribution of APC and MUTYH mutations to familial adenomatous polyposis susceptibility in Hungary. Fam Cancer. 2016;15(1):85-97.
[13] Lucci-Cordisco E, Risio M, Venesio T, Genuardi M. The growing complexity of the intestinal polyposis syndromes. Am J Med Genet A. 2013;161A(11):2777-87.
[14] Delaini GG, Skřička T, Colucci G. Intestinal polyps and polyposis. From genetics to treatment and follow up. Italia: Springer-Verlag, 2009: 246 p.
[15] Heinimann K, Müllhaupt B, Weber W, Attenhofer M, Scott RJ, Fried M, Martinoli S, Müller H, Dobbie Z. Phenotypic differences in familial adenomatous polyposis based on APC gene mutation status. Gut. 1998;43(5):675-9.
[16] Young J, Simms LA, Tarish J, Buttenshaw R, Knight N, Anderson GJ, Bell A, Leggett B. A family with attenuated familial adenomatous polyposis due to a mutation in the alternatively spliced region of APC exon 9. Hum Mutat. 1998;11(6):450-5.
[17] Iwama T, Utsunomiya J. Anticipation phenomenon in familial adenomatous polyposis:an analysis of its origin. World J Gastroenterol. 2000; 6(3): 335–8.
[18] McInnis MG. Anticipation: an old idea in new genes. Am J Hum Genet. 1996;59(5):973-9. Review.
[19] Ning XH, Zhang N, Li T, Wu PJ, Wang X, Li XY, Peng SH, Wang JY, Chen JC, Gong K. Telomere shortening is associated with genetic anticipation in Chinese Von Hippel-Lindau disease families. Cancer Res. 2014;74(14):3802-9.
[20] Tabori U, Nanda S, Druker H, Lees J, Malkin D. Younger age of cancer initiation is associated with shorter telomere length in Li-Fraumeni syndrome. Cancer Res. 2007;67(4):1415-8.
[21] Hsu L, Zhao LP, Malone KE, Daling JR. Assessing changes in ages at onset over successive generation: an application to breast cancer. Genet Epidemiol. 2000;18(1):17-32.
[22] McFaul CD, Greenhalf W, Earl J, Howes N, Neoptolemos JP, Kress R, Sina-Frey M, Rieder H, Hahn S, Bartsch DK; European Registry of Hereditary Pancreatitis and Familial Pancreatic Cancer (EUROPAC); German National Case Collection for Familial Pancreatic Cancer (FaPaCa). Anticipation in familial pancreatic cancer. Gut. 2006;55(2):252-8.
[23] Goldberg JM, Piver MS, Jishi MF, Blumenson L. Age at onset of ovarian cancer in women with a strong family history of ovarian cancer. Gynecol Oncol. 1997;66(1):3-9.
[24] Bertorelle R, Rampazzo E, Pucciarelli S, Nitti D, De Rossi A. Telomeres, telomerase and colorectal cancer. World J Gastroenterol. 2014;20(8):1940-10. PMC3934464
[25] Horwitz M, Goode EL, Jarvik GP. Anticipation in familial leukemia. Am J Hum Genet. 1996; 59(5): 990–998.
[26] Wiernik PH, Wang SQ, Hu XP, Marino P, Paietta E. Age of onset evidence for anticipation in familial non-Hodgkin's lymphoma. Br J Haematol. 2000;108(1):72-9.
[27] Goldstein AM, Clark WH Jr, Fraser MC, Tucker MA. Apparent anticipation in familial melanoma. Melanoma Res. 1996;6(6):441-6.
[28] Shibata D, Peinado MA, Ionov Y, Malkhosyan S, Perucho M. Genomic instability in repeated sequences is an early somatic event in colorectal tumorigenesis that persists after transformation. Nat Genet. 1994;6(3):273-81.
[29] Bozzao C, Lastella P, Stella A. Anticipation in lynch syndrome: where we are where we go. Curr Genomics. 2011;12(7):451-65.
[30] Seguí N, Pineda M, Guinó E, Borràs E, Navarro M, Bellido F, Moreno V, Lázaro C, Blanco I, Capellá G, Valle L. Telomere length and genetic anticipation in Lynch syndrome. PLoS One. 2013;8(4):e61286.
[31] Makuch GW, Zastavna DV, Tyrkus MN, et al. Pat. 32044 Ukraine, IPC G01N33/49 (2006.01) Method of DNA isolation from peripheral blood leukocytes. patent owner SI "Institute of Hereditary Pathology of National Academy of Medical Sciences." N u200801896; appl. 14.02.2008; publ.25.04.2008, Bull. N8/2008.
[32] Plawski A, Jura J, Slomski R. Wykrywanie mutacji punktowych w genie supresorowym APC czlowieka metod heterodupleksów. Przyklady analiz DNA, 2001: 80–9.
[33] Plawski A, Lubinski J, Banasiewicz T, et al. Mutations in the APC gene were found in 42 (35 %) Polish families with FAP, and 22 types of mutation in the APC gene were identified. J Med Genet. 2004; 41: e11.
[34] Atramentova LA, Belyaeva LV. Correlation between family and age of manifestation of lung and colon cancer. Genetika. 2003; 39(12):1702–9.
[35] Sieber OM, Tomlinson IP, Lamlum H. The adenomatous polyposis coli (APC) tumour suppressor--genetics, function and disease. Mol Med Today. 2000;6(12):462-9. Review. Erratum in: Mol Med Today 2001 Jan;7(1):40.
[36] Aretz S, Uhlhaas S, Caspari R, Mangold E, Pagenstecher C, Propping P, Friedl W. Frequency and parental origin of de novo APC mutations in familial adenomatous polyposis. Eur J Hum Genet. 2004;12(1):52-8.
[37] Castellsagué E, González S, Guinó E, Stevens KN, Borràs E, Raymond VM, Lázaro C, Blanco I, Gruber SB, Capellá G. Allele-specific expression of APC in adenomatous polyposis families. Gastroenterology. 2010;139(2):439-47, 447.e1.
[38] Spier I, Horpaopan S, Vogt S, Uhlhaas S, Morak M, Stienen D, Draaken M, Ludwig M, Holinski-Feder E, Nöthen MM, Hoffmann P, Aretz S. Deep intronic APC mutations explain a substantial proportion of patients with familial or early-onset adenomatous polyposis. Hum Mutat. 2012;33(7):1045-50.
[39] Kadiyska TK, Todorov TP, Bichev SN, Vazharova RV, Nossikoff AV, Savov AS, Mitev VI. APC promoter 1B deletion in familial polyposis--implications for mutation-negative families. Clin Genet. 2014;85(5):452-7.
[40] Roger L, Jones RE, Heppel NH, Williams GT, Sampson JR, Baird DM. Extensive telomere erosion in the initiation of colorectal adenomas and its association with chromosomal instability. J Natl Cancer Inst. 2013;105(16):1202-11.
[41] Hoffmeyer K, Raggioli A, Rudloff S, Anton R, Hierholzer A, Del Valle I, Hein K, Vogt R, Kemler R. Wnt/β-catenin signaling regulates telomerase in stem cells and cancer cells. Science. 2012;336(6088):1549-54.
[42] Calado RT, Yewdell WT, Wilkerson KL, Regal JA, Kajigaya S, Stratakis CA, Young NS. Sex hormones, acting on the TERT gene, increase telomerase activity in human primary hematopoietic cells. Blood. 2009;114(11):2236-43.
[43] Nanni S, Narducci M, Della Pietra L, Moretti F, Grasselli A, De Carli P, Sacchi A, Pontecorvi A, Farsetti A. Signaling through estrogen receptors modulates telomerase activity in human prostate cancer. J Clin Invest. 2002;110(2):219-27.
[44] Wu KJ, Grandori C, Amacker M, Simon-Vermot N, Polack A, Lingner J, Dalla-Favera R. Direct activation of TERT transcription by c-MYC. Nat Genet. 1999;21(2):220-4.
[45] Newbold RF. The significance of telomerase activation and cellular immortalization in human cancer. Mutagenesis. 2002;17(6):539-50.
[46] Kyo S, Takakura M, Kanaya T, Zhuo W, Fujimoto K, Nishio Y, Orimo A, Inoue M. Estrogen activates telomerase. Cancer Res. 1999;59(23):5917-21.