Biopolym. Cell. 2017; 33(1):34-47.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000940
Молекулярна Біомедицина
Аналіз мутацій в гені GBA у пацієнтів з хворобою Гоше в Україні
1Ольхович Н. В., 1Недобой А. М., 1Пічкур Н. О., 1Горовенко Н. Г.
  1. ДУ «Інститут генетичної і регенеративної медицини НАМН України»
    вул. Вишгородська, 67, Київ, Україна, 04114
  2. Національна дитяча спеціалізована лікарня «ОХМАТДИТ» МОЗ України
    вул. В'ячеслава Чорновола, 28/1, Київ, Україна, 01135

Abstract

Хвороба Гоше (MIM 230800) є найбільш поширеним захворюванням накопичення, яке спричинене спадковим дефіцитом лізосомного ферменту глюкоцереброзідази (EC 3.2.1.45). Ген глюкоцереброзідази (GBA) картований в локусі 1q21, його довжина 7,5 тис. п. н. і складається з 11 екзонів. За даними найбільших баз даних мутацій генів людини, існує більше 300 описаних в даний час патогенних варіантів гена GBA, більшість з них пов’язані з розвитком хвороби Гоше. Мета. Виявлення перебудов в гені GBA, які зумовили розвиток хвороби Гоше у хворих в Україні, порівняння їх частоти і спектру з варіантами у пацієнтів з інших європейських країн, а також оцінка генотип-фенотип асоціації для цього захворювання. Методи. Метод прямого автоматичного сиквенування за Сенгером на аналізаторі ABI 3130 (Applied Biosystems). Результати. Застосування різних молекулярних і генетичних підходів, включаючи пряме секвенування послідовності гена, дозволило нам ідентифікувати 96,8% мутантних алелів у українських пацієнтів з хворобою Гоше. Також були виявлені шість нових раніше не описаних перебудов послідовності гена GBA. Висновки. Порівняння виявлених у пацієнтів генотипів з клінічною формою захворювання показали, що отримані результати не суперечать сучасним визнаним генотип-фенотип кореляціям, які дозволяють певною мірою прогнозувати тип і клінічний перебіг хвороби Гоше.
Keywords: хворобою Гоше, ген GBA
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Lysosomal storage disorders: a practical guide. Eds: Mehta A, Winchester B. London: Wiley-Blackwell, 2012; 208 p.
[2] Beutler E, Grabowski GA. Gaucher disease. In: The metabolic & molecular bases of inherited diseases. Eds. Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D. New York: McGraw-Hill, 2009; 3668 p.
[3] Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. The human glucocerebrosidase gene and pseudogene: structure and evolution. Genomics. 1989;4(1):87-96.
[4] Winfield SL, Tayebi N, Martin BM, Ginns EI, Sidransky E. Identification of three additional genes contiguous to the glucocerebrosidase locus on chromosome 1q21: implications for Gaucher disease. Genome Res. 1997;7(10):1020-6.
[5] Hruska KS, LaMarca ME, Scott CR, Sidransky E. Gaucher disease: mutation and polymorphism spectrum in the glucocerebrosidase gene (GBA). Hum Mutat. 2008;29(5):567-83.
[6] Beutler E, Gelbart T. Erroneous assignment of Gaucher disease genotype as a consequence of a complete gene deletion. Hum Mutat. 1994;4(3):212-6.
[7] Koprivica V, Stone DL, Park JK, Callahan M, Frisch A, Cohen IJ, Tayebi N, Sidransky E. Analysis and classification of 304 mutant alleles in patients with type 1 and type 3 Gaucher disease. Am J Hum Genet. 2000;66(6):1777-86.
[8] Hatton CE, Cooper A, Whitehouse C, Wraith JE. Mutation analysis in 46 British and Irish patients with Gaucher's disease. Arch Dis Child. 1997;77(1):17-22.
[9] Germain DP, Puech JP, Caillaud C, Kahn A, Poenaru L. Exhaustive screening of the acid beta-glucosidase gene, by fluorescence-assisted mismatch analysis using universal primers: mutation profile and genotype/phenotype correlations in Gaucher disease. Am J Hum Genet. 1998;63(2):415-27.
[10] Erdos M, Hodanova K, Taskó S, Palicz A, Stolnaja L, Dvorakova L, Hrebicek M, Maródi L. Genetic and clinical features of patients with Gaucher disease in Hungary. Blood Cells Mol Dis. 2007;39(1):119-23.
[11] Malini E, Grossi S, Deganuto M, Rosano C, Parini R, Dominisini S, Cariati R, Zampieri S, Bembi B, Filocamo M, Dardis A. Functional analysis of 11 novel GBA alleles. Eur J Hum Genet. 2014;22(4):511-6.
[12] Alfonso P, Aznarez S, Giralt M, Pocovi M, Giraldo P; Spanish Gaucher's Disease Registry.. Mutation analysis and genotype/phenotype relationships of Gaucher disease patients in Spain. J Hum Genet. 2007;52(5):391-6.
[13] Hodanová K, Hrebícek M, Cervenková M, Mrázová L, Vepreková L, Zemen J. Analysis of the beta-glucocerebrosidase gene in Czech and Slovak Gaucher patients: mutation profile and description of six novel mutant alleles. Blood Cells Mol Dis. 1999;25(5-6):287-98.
[14] Mattošová S, Chandoga J, Hlavatá A, Saligová J, Maceková D. Spectrum of GBA mutations in patients with Gaucher disease from Slovakia: identification of five novel mutations. Isr Med Assoc J. 2015;17(3):166-70.
[15] Tylki-Szymañska A, Keddache M, Grabowski GA. Characterization of neuronopathic Gaucher disease among ethnic Poles. Genet Med. 2006;8(1):8-15.
[16] Boukina TM, Tsvetkova IV. Distribution of mutations of acid b-d-glucosidase gene (GBA) among 68 russian patients with Gaucher’s disease. Biochemistry (Moscow) Suppl Ser B: Biomed Chem. 2008; 2(1):105–10.
[17] Horovenko NH, Ol'khovych NV, Nedoboĭ AM, Pichkur NO. [Detection of the frequencies of GBA gene major mutations in patients with Gaucher disease in Ukraine]. Tsitol Genet. 2007;41(4):41-7.
[18] Miocić S, Filocamo M, Dominissini S, Montalvo AL, Vlahovicek K, Deganuto M, Mazzotti R, Cariati R, Bembi B, Pittis MG. Identification and functional characterization of five novel mutant alleles in 58 Italian patients with Gaucher disease type 1. Hum Mutat. 2005;25(1):100.
[19] den Dunnen JT, Dalgleish R, Maglott DR, Hart RK, Greenblatt MS, McGowan-Jordan J, Roux AF, Smith T, Antonarakis SE, Taschner PE. HGVS Recommendations for the Description of Sequence Variants: 2016 Update. Hum Mutat. 2016;37(6):564-9.
[20] Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, Beutler E. Gaucher disease. Clinical, laboratory, radiologic, and genetic features of 53 patients. Medicine (Baltimore). 1992;71(6):337-53.
[21] Amaral O, Marcão A, Sá Miranda M, Desnick RJ, Grace ME. Gaucher disease: expression and characterization of mild and severe acid beta-glucosidase mutations in Portuguese type 1 patients. Eur J Hum Genet. 2000;8(2):95-102.
[22] Cormand B, Grinberg D, Gort L, Fiumara A, Barone R, Vilageliu L, Chabás A. Two new mild homozygous mutations in Gaucher disease patients: clinical signs and biochemical analyses. Am J Med Genet. 1997;70(4):437-43.
[23] Stone DL, Tayebi N, Orvisky E, Stubblefield B, Madike V, Sidransky E. Glucocerebrosidase gene mutations in patients with type 2 Gaucher disease. Hum Mutat. 2000;15(2):181-8.
[24] Dvir H, Harel M, McCarthy AA, Toker L, Silman I, Futerman AH, Sussman JL. X-ray structure of human acid-beta-glucosidase, the defective enzyme in Gaucher disease. EMBO Rep. 2003;4(7):704-9.
[25] Atrian S, López-Viñas E, Gómez-Puertas P, Chabás A, Vilageliu L, Grinberg D. An evolutionary and structure-based docking model for glucocerebrosidase-saposin C and glucocerebrosidase-substrate interactions - relevance for Gaucher disease. Proteins. 2008;70(3):882-91.
[26] Cormand B, Grinberg D, Gort L, Chabás A, Vilageliu L. Molecular analysis and clinical findings in the Spanish Gaucher disease population: putative haplotype of the N370S ancestral chromosome. Hum Mutat. 1998;11(4):295-305.