Biopolym. Cell. 2016; 32(6):468-471.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.00093E
Короткі повідомлення
Інгібування теломерази новими ди- та тризаміщеними похідними акридину
1Негруцька В. В., 1Сараєва І. В., 1Костіна В. Г., 1Алексєєва І. В., 1Лисенко Н. А., 1Дубей І. Я.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680

Abstract

Мета. Дослідити серію нових похідних акридину, що містять у положеннях С-4 і С-9 два основні фрагменти, здатні зв’я-зу-ва-ти-ся з квадруплексною ДНК, як потенційних інгібіторів теломерази. Методи. Для визначення активності сполук in vitro вико-ристано метод TRAP. Результати. Виявлено ряд акридинів, що інгібують фермент у низьких мікромолярних концентраціях, для найактивнішого з яких ІС50 = 2.6 мкМ. Висновки. При введенні високоосновної N,N-диметиламіноалкільної групи в положення С-9 акридинового ядра біологічна активність сполук різко зростає, а 5-метильний замісник додатково збільшує її.
Keywords: інгібітори теломерази, акридини, квадруплексна ДНК, TRAP
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Cong YS, Wright WE, Shay JW. Human telomerase and its regulation. Microbiol Mol Biol Rev. 2002;66(3):407-25.
[2] Ruden M, Puri N. Novel anticancer therapeutics targeting telomerase. Cancer Treat Rev. 2013;39(5):444-56.
[3] Sekaran V, Soares J, Jarstfer MB. Telomere maintenance as a target for drug discovery. J Med Chem. 2014;57(3):521-38.
[4] Xu Y. Chemistry in human telomere biology: structure, function and targeting of telomere DNA/RNA. Chem Soc Rev. 2011;40(5):2719-40.
[5] Neidle S. Quadruplex Nucleic Acids as Novel Therapeutic Targets. J Med Chem. 2016;59(13):5987-6011.
[6] Maji B, Bhattacharya S. Advances in the molecular design of potential anticancer agents via targeting of human telomeric DNA. Chem Commun (Camb). 2014;50(49):6422-38.
[7] Monchaud D, Teulade-Fichou MP. A hitchhiker's guide to G-quadruplex ligands. Org Biomol Chem. 2008;6(4):627-36.
[8] Cuenca F, Moore MJB., Johnson K, Guyen B, De Cian A, Neidle S. Design, synthesis and evaluation of 4,5-di-substituted acridone ligands with high G-quadruplex affinity and selectivity, together with low toxicity to normal cells. Bioorg Med Chem Lett. 2009; 19(17):5109-13.
[9] Sparapani S, Haider SM, Doria F, Gunaratnam M, Neidle S. Rational design of acridine-based ligands with selectivity for human telomeric quadruplexes. J Am Chem Soc. 2010;132(35):12263-72.
[10] Ungvarsky J, Plsikova J, Janovec L, Koval J, Mikes J, Mikesová L, Harvanova D, Fedorocko P, Kristian P, Kasparkova J, Brabec V, Vojtickova M, Sabolova D, Stramova Z, Rosocha J, Imrich J, Kozurkova M. Novel trisubstituted acridines as human telomeric quadruplex binding ligands. Bioorg Chem. 2014;57:13-29.
[11] Gao C, Zhang W, He S, Li S, Liu F, Jiang Y. Synthesis and antiproliferative activity of 2,7-diamino l0-(3,5-dimethoxy)benzyl-9(10H)-acridone derivatives as potent telomeric G-quadruplex DNA ligands. Bioorg Chem. 2015;60:30-6.
[12] Kim NW, Piatyszek MA, Prowse KR, Harley CB, West MD, Ho PL, Coviello GM, Wright WE, Weinrich SL, Shay JW. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer. Science. 1994;266(5193):2011-5.
[13] Kostina VG, Alexeeva IV, Lysenko NA, Negrutska VV., Dubey IYa. Synthesis and biological evaluation of new derivatives of tricyclic heteroaromatic carboxamides as potential topoisomerase I inhibitors. Ukr Bioorg Acta 2016; 14(1):3-8.
[14] Burger AM. Standard TRAP assay. In: Telomeres and Telomerase: Methods and Protocols. Eds. Double JA, Thompson MJ. Humana Press: Totowa, NJ, USA, 2002: 109-24.
[15] Krupp G, Kühne K, Tamm S, Klapper W, Heidorn K, Rott A, Parwaresch R. Molecular basis of artifacts in the detection of telomerase activity and a modified primer for a more robust 'TRAP' assay. Nucleic Acids Res. 1997;25(4):919-21.
[16] Negrutska VV, Dubey LV, Ilchenko MM, Dubey IYa. Design and study of telomerase inhibitors based on G-quadruplex ligands. Biopolym Cell 2013; 29(3):169-76.