Biopolym. Cell. 2013; 29(5):418-423.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000833
Біоінформатика
Геометричні фільтри для комплексів білок–ліганд на основі феноменологічних молекулярних моделей
1Судаков О. О., 1Балінський О. М., 2Платонов М. О., 3Ковальський Д. Б.
  1. Київський національний університет імені Тараса Шевченка
    вул. Володимирська 64, Київ, Україна, 01033
  2. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680
  3. Кафедра біохімії, Техаський університет, Науковий центр здоров'я
    7703 Флод Кур драйв, Сан-Антоніо, Техас 78229-3900, США

Abstract

Молекулярний докінг є широко застосовуваним обчислювальним методом пошуку лігандів біомолекул, здатним до достатньо точного передбачення конформацій комплексів білок–ліганд. У той же час скоринговим функціям, що використовують для оцінки сили зв’язування, бракує точності. Мета. Розробка обчислювально простих та швидких алгоритмів для вибору потенційних лігандів з комплексів, отриманих у результаті докінгу. Методи. Створено обчислювальні фільтри, засновані на геометричних співвідношеннях у комплексі білок–ліганд, ефективність яких перевірено крос-докінговим дослідженням із застосуванням кристалічних структур людських серинових протеаз тромбіна (F2) і фактора 10а (F10), а також двох відповідних наборів відомих селективних інгібіторів за допомогою програмного забезпечення QXP/Flo. Результати. Оцінено результати застосування фільтрів у термінах ROC-кривих із змінними пороговими значеннями та показано їхню ефективність. Проте жоден з фільтрів не перевершив за ефективністю вбудовану скорингову функцію Pi програми QXP/ Flo. Тим не менш, використання фільтрів з оптимізованими пороговими значеннями у комбінації з Pi дозволило значно збільшити ефективність порівняно із застосуванням лише Pi. Висновки. Розроблені геометричні фільтри можуть слугувати доповненням до традиційних скорингових функцій для оптимізації пошуку лігандів і зменшення залучення обчислювальних та люд- ських ресурсів.
Keywords: комп’ютерна розробка ліків, молекулярне моделювання, докінг, скорингова функція, геометричні фільтри
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Hurmach V. V., Balinskyi O. M., Platonov M. O., Borysko P. O., Prylutskyy Y. I. Molecular docking method involving SH2-domains Biotechnology 2012 5, N 2:31–40.
[2] Cole J. C., Murray C. W., Nissink J. W., Taylor R. D., Taylor R. Comparing protein-ligand docking programs is difficult Proteins 2005 60, N 3:325–332.
[3] Wang R., Lu Y., Wang S. Comparative evaluation of 11 scoring functions for molecular docking J. Med. Chem 2003 46, N 12:2287–2303.
[4] Berman H. M., Westbrook J., Feng Z., Gilliland G., Bhat T. N., Weissig H., Shindyalov I. N., Bourne P. E. The protein data bank Nucleic Acids Res 2000 28, N 1:235–242.
[5] Schuffenhauer A., Zimmermann J., Stoop R., van der Vyver J.J., Lecchini S., Jacoby E. An ontology for pharmaceutical ligands and its application for in silico screening and library design J. Chem. Inf. Comput. Sci 2002 42, N 4:947–955.
[6] LigPrep User manual, Version 2.3 New York: Schrodinger, 2009 116 p.
[7] Mcmartin C., Bohacek R. S. QXP: Powerful, raPi d computer algorithms for structure-based drug design J. Comput. Aided Mol. Des 1997 11, N 4:333–344.
[8] Zynovyev M., Svistunov S., Sudakov O., Boyko Y. Ukrainian Grid Infrastructure: Practical Experience Proc. 4-th IEEE Workshop IDAACS 2007 (September 6–8, 2007, Dortmund, Germany) Dortmund, 2007:165–169.
[9] Salnikov A. O., Sliusar I. A., Sudakov O. O., Savytskyi O. V., Kornlyuk A. I. MolDynGrid Virtual Laboratory as a part of Ukrainian Academic Grid infrastructure Proc. IEEE International Workshop on Intelligent Data Acquisition and Advanced Computing Systems: Technology and Applications (21–23 September 2009, Rende (Cosenza), Italy Rende, 2009:237–240.