Biopolym. Cell. 2013; 29(5):367-374.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.00082B
Огляди
Експресія гена MGMT: розуміння її регуляції. 2. Однонуклеотидні поліморфізми
1Яцишина А. П., 1Підпала О. В., 1Лукаш Л. Л.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680

Abstract

Відомо, що в рівнях експресії гена О6-метилгуанін-ДНК метилтрансфераза (MGMT) людини існують значні внутрішньо- та міжіндивідуальну варіації . Цей репаративний фермент може спричиняти стійкість ракових клітин до алкілувальної хіміотерапії. Вивчено асоціації однонуклеотидних поліморфізмі (ОНП) MGMT з ризиком багатьох типів раку, виживанням пацієнтів без прогресування захворювання після алкілувальної хіміотерапії, а також вплив ОНП на експресію гена MGMT та активність даного ферменту. Припускають, що ОНП є факторами, які чинять вплив на рівні міжіндивідуальної варіації експресії MGMT. В огляді розглянуто експериментальні дані щодо ОНП гена MGMT людини, асоційованих з раком, а також стосовно локалізації ОНП MGMT у регуляторних і білок-кодуючій ділянках гена, залучених до його регуляції. Значну кількість ОНП MGMT з потенційною здатністю впливати на експресію гена та спричиняти міжіндивідуальні варіації MGMT або на стійкість ферменту до псевдосубстратних інгібіторів виявлено у промоторній та енхансерній областях, 5'- і 3'-нетрансльованих ділянках та інтронах гена MGMT, а також у білок-кодуючій ділянці. Багато з них можуть слугувати регуляторними факторами.
Keywords: О6-метилгуанін-ДНК метилтрансфераза (MGMT), регуляція експресії гена, однонуклеотидні поліморфізми (ОНП), сайт зв’язування з транскрипційним фактором
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Margison G. P., Povey A. C., Kaina B., Santibanez Koref M. F. Variability and regulation of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase Carcinogenesis 2003 24, N 4:625–635.
[2] Kaina B., Christmann M., Naumann S., Roos W. P. MGMT: key node in the battle against genotoxicity, carcinogenicity and apoptosis induced by alkylating agents DNA Repair (Amst) 2007 6, N 8:1079–1099.
[3] Bugni J. M., Han J., Tsai M. S., Hunter D. J., Samson L. D. Genetic association and functional studies of major polymorphic variants of MGMT DNA Repair (Amst) 2007 6, N 8 P. 1116–1126.
[4] Pegg A. E., Fang Q., Loktionova N. A. Human variants of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase DNA Repair (Amst) 2007 6, N 8:1071–1078.
[5] Margison G. P., Heighway J., Pearson S., McGown G., Thorncroft M. R., Watson A. J., Harrison K. L., Lewis S. J., Rohde K., Barber P. V., O'Donnell P., Povey A. C., Santibanez-Koref M. F. Quantitative trait locus analysis reveals two intragenic sites that influence O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase activity in peripheral blood mononuclear cells Carcinogenesis 2005 26, N 8:1473–1480.
[6] Heighway J., Margison G. P., Santibanez-Koref M. F. The alleles of the DNA repair gene O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase are expressed at different levels in normal human lung tissue Carcinogenesis 2003 24, N 10:1691–1694.
[7] Stranger B. E., Stahl E. A., Raj T. Progress and promise of genome-wide association studies for human complex trait genetics Genetics 2011 187, N 2:367–383.
[8] Maurano M. T., Humbert R., Rynes E., Thurman R. E., Haugen E., Wang H., Reynolds A.P., Sandstrom R., Qu H., Brody J., Shafer A., Neri F., Lee K., Kutyavin T., Stehling-Sun S., Johnson A. K., Canfield T. K., Giste E., Diegel M., Bates D., Hansen R. S., Neph S., Sabo P. J., Heimfeld S., Raubitschek A., Ziegler S., Cotsapas C., Sotoodehnia N., Glass I., Sunyaev S. R., Kaul R., Stamatoyannopoulos J. A. Systematic localization of common disease-associated variation in regulatory DNA Science 2012 337, N 6099:1190–1195.
[9] Vernot B., Stergachis A. B., Maurano M. T., Vierstra J., Neph S., Thurman R. E., Stamatoyannopoulos J. A., Akey J. M. Personal and population genomics of human regulatory variation Genome Res 2012 22, N 9:1689–1697.
[10] Egyhazi S., Ma S., Smoczynski K., Hansson J., Platz A., Ringborg U. Novel O6-methylguanine-DNA methyltransferase SNPs: a frequency comparison of patients with familial melanoma and healthy individuals in Sweden Hum. Mutat 2002 20, N 5 P. 408–409.
[11] Krzesniak M., Butkiewicz D., Samojedny A., Chorazy M., Rusin M. Polymorphisms in TDG and MGMT genes – epidemiological and functional study in lung cancer patients from Poland Ann. Hum. Genet 2004 68, Pt 4:300–312.
[12] Chae M. H., Jang J. S., Kang H. G., Park J. H., Park J. M., Lee W. K., Kam S., Lee E. B., Son J. W., Park J. Y. O6-AlkylguanineDNA alkyltransferase gene polymorphisms and the risk of primary lung cancer Mol. Carcinog 2006 45, N 4:239–249.
[13] Harris L. C., Potter P. M., Tano K., Shiota S., Mitra S., Brent T. P. Characterization of the promoter region of the human O6methylguanine-DNA methyltransferase gene Nucleic Acids Res 1991 19, N 22:6163–6167.
[14] Benson D. A., Karsch-Mizrachi I., Lipman D. J., Ostell J., Sayers E. W. GenBank Nucleic Acids Res 2011 39, Database issue:D32–D37.
[15] Kent W. J. BLAT – the BLAST-like alignment tool Genome Res 2002 12, N 4:656–664.
[16] Harris L. C., Remack J. S., Brent T. P. Identification of a 59 bp enhancer located at the first exon/intron boundary of the human O6-methylguanine DNA methyltransferase gene Nucleic Acids Res 1994 22, N 22:4614–4619.
[17] Sherry S. T., Ward M. H., Kholodov M., Baker J., Phan L., Smigielski E. M., Sirotkin K. dbSNP: the NCBI database of genetic variation Nucleic Acids Res 2001 29, N 1:308–311.
[18] Meyer L. R., Zweig A. S., Hinrichs A. S., Karolchik D., Kuhn R. M., Wong M., Sloan C. A., Rosenbloom K. R., Roe G., Rhead B., Raney B. J., Pohl A., Malladi V. S., Li C. H., Lee B. T., Learned K., Kirkup V., Hsu F., Heitner S., Harte R. A., Haeussler M., Guruvadoo L., Goldman M., Giardine B. M., Fujita P. A., Dreszer T. R., Diekhans M., Cline M. S., Clawson H., Barber G. P., Haussler D., Kent W. J. The UCSC Genome Browser database: extensions and updates 2013 Nucleic Acids Res 2013 41, Database issue:D64–D69.
[19] Cariaso M., Lennon G. SNPedia: a wiki supporting personal genome annotation, interpretation and analysis Nucleic Acids Res 2012 40, Database issue:D1308–D1312.
[20] Park J. H., Kim N. S., Park J. Y., Chae Y. S., Kim J. G., Sohn S. K., Moon J. H., Kang B. W., Ryoo H. M., Bae S. H., Choi G. S., Jun S. H. MGMT -535G > T polymorphism is associated with prognosis for patients with metastatic colorectal cancer treated with oxaliplatin-based chemotherapy J. Cancer Res. Clin. Oncol 2010 136, N 8:1135–1142.
[21] Ogino S., Hazra A., Tranah G. J., Kirkner G. J., Kawasaki T., Nosho K., Ohnishi M., Suemoto Y., Meyerhardt J. A., Hunter D. J., Fuchs C. S. MGMT germline polymorphism is associated with somatic MGMT promoter methylation and gene silencing in colorectal cancer Carcinogenesis 2007 28, N 9 P. 1985–1990.
[22] Hawkins N. J., Lee J. H., Wong J. J., Kwok C. T., Ward R. L., Hitchins M. P. MGMT methylation is associated primarily with the germline C > T SNP (rs16906252) in colorectal cancer and normal colonic mucosa Mod. Pathol 2009 22, N 12:1588– 1599.
[23] Akbari M. R., Malekzadeh R., Shakeri R., Nasrollahzadeh D., Foumani M., Sun Y., Pourshams A., Sadjadi A., Jafari E., Sotoudeh M., Kamangar F., Boffetta P., Dawsey S. M., Ghadirian P., Narod S. A. Candidate gene association study of esophageal squamous cell carcinoma in a high-risk region in Iran Cancer Res 2009 69, N 20:7994–8000.
[24] Doecke J., Zhao Z. Z., Pandeya N., Sadeghi S., Stark M., Green A. C., Hayward N. K., Webb P. M., Whiteman D. C.; Australian Cancer Study. Collaborators (77). Polymorphisms in MGMT and DNA repair genes and the risk of esophageal adenocarcinoma Int. J. Cancer 2008 123, N 1:174–180.
[25] Iatsyshyna A. P. MGMT expression: insights into its regulation. Part 1. Epigenetic factors Biopolym. Cell 2013 29, N 2 P. 99–106.
[26] Jones P. A. Functions of DNA methylation: islands, start sites, gene bodies and beyond Nat. Rev. Genet 2012 13, N 7 P. 484–492.
[27] Boyle A. P., Hong E. L., Hariharan M., Cheng Y., Schaub M. A., Kasowski M., Karczewski K. J., Park J., Hitz B. C., Weng S., Cherry J. M., Snyder M. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB Genome Res 2012 22, N 9:1790–1797.
[28] Ma S., Egyhazi S., Ueno T., Lindholm C., Kreklau E. L., Stierner U., Ringborg U., Hansson J. O6-methylguanine-DNA-methyltransferase expression and gene polymorphisms in relation to chemotherapeutic response in metastatic melanoma Br. J. Cancer 2003 89, N 8:1517–1523.
[29] Wang L., Liu H., Zhang Z., Spitz M. R., Wei Q. Association of genetic variants of O6-methylguanine-DNA methyltransferase with risk of lung cancer in non-Hispanic Whites Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev 2006 15, N 12:2364–2369.
[30] Imai Y., Oda H., Nakatsuru Y., Ishikawa T. A polymorphism at codon 160 of human O6-methylguanine-DNA methyltransferase gene in young patients with adult type cancers and functional assay Carcinogenesis 1995 16, N 10:2441–2445.
[31] Sylvester R. K., Steen P., Tate J. M., Mehta M., Petrich R. J., Berg A., Kolesar J. Temozolomide-induced severe myelosuppression: analysis of clinically associated polymorphisms in two patients Anticancer Drugs 2011 22, N 1:104–110.
[32] Crosbie P. A., McGown G., Thorncroft M. R., O'Donnell P. N., Barber P. V., Lewis S. J., Harrison K. L., Agius R. M., Santibanez-Koref M. F., Margison G. P., Povey A. C. Association between lung cancer risk and single nucleotide polymorphisms in the first intron and codon 178 of the DNA repair gene, O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase Int. J. Cancer 2008 122, N 4:791–795.
[33] Hazra A., Chanock S., Giovannucci E., Cox D. G., Niu T., Fuchs C., Willett W. C., Hunter D. J. Large-scale evaluation of genetic variants in candidate genes for colorectal cancer risk in the Nurses' Health Study and the Health Professionals' Follow-up Study Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev 2008 17, N 2 P. 311–319.