Biopolym. Cell. 2013; 29(3):169-176.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000817
Огляди
Дизайн і вивчення інгібіторів теломерази на основі лігандів G-квадруплексів
1Негруцька В. В., 1Дубей Л. В., 1Ільченко М. М., 1Дубей І. Я.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680

Abstract

В огляді підсумувано основні результати наших недавніх досліджень інгібіторів теломерази та лігандів G-квадруплексної ДНК. Синтезовано й вивчено серію потенційних інгібіторів ферменту на основі трициклічних гетероароматичних систем (тіазолобенз- імідазоли, феназини, акридони), амінозаміщених ціанінів та природних і синтетичних порфіринів і їхніх металокомплексів. Знайдено низку сполук – ціанінів та особливо похідних і кон’югатів порфіринів, що ефективно інгібують теломеразу in vitro за умов тесту TRAP у мікромолярних концентраціях. Порфірини у мікро- та наномолярних концентраціях демонструють антипроліферативну дію в культурах пухлинних клітин. Спектрофлуоресцентними та електрофоретичними методами досліджено взаємодію лігандів з дуплексною та квадруплексною ДНК, у багатьох випадках визначено тип зв’язування. Взаємодію ліганд–мішень вивчено методами квантової хімії за використання G-октету як зручної моделі G-квадруплексу. Для моделювання зв’язування малих молекул з квадруплексною ДНК Tel22 застосовано гібридний QM/MM- підхід ONIOM2.
Keywords: теломераза, G-квадруплекс, TRAP, протипухлинні засоби, порфірини, молекулярне моделювання
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Harley C. B. Telomerase and cancer therapeutics Nat. Rev. Cancer 2008 8, N 3:167–179.
[2] Rudolph K. L. Telomeres and telomerase in aging, disease, and cancer Berlin-Heidelberg: Springer, 2010 330 p.
[3] Tian X., Chen B., Liu X. Telomere and telomerase as targets for cancer therapy Appl. Biochem. Biotechnol 2010 160, N 5 P. 1460–1472.
[4] Ruden M., Puri N. Novel anticancer therapeutics targeting telomerase Cancer Treat. Rev 2012 39, N 5:444–456.
[5] De Cian A., Lacroix L., Douarre C., Temime-Smaali N., Trentesaux C., Riou J. F., Mergny J. L. Targeting telomeres and telomerase Biochimie 2008 90, N 1:131–155.
[6] Tarkanyi I., Aradi J. Pharmacological intervention strategies for affecting telomerase activity. further prospects to treat cancer and degenerative diseases Biochimie 2008 90, N 1:156–172.
[7] Xu Y. Chemistry in human telomere biology: structure, function and targeting of telomere DNA/RNA Chem. Soc. Rev 2011 40, N 5:2719–2740.
[8] Telomerase Inhibition: Strategies and Protocols. Eds L. Andrews, T. O. Tollefsbol Totowa: Humana press, 2011 203 p.
[9] Xu Y., Komiyama M. Structure, function and targeting of human telomere RNA Methods 2012 57, N 1:100–105.
[10] Neidle S. Human telomeric G-quadruplex: the current status of telomeric G-quadruplexes as therapeutic targets in human cancer FEBS J 2010 277, N 5:1118–1125.
[11] Collie G. W., Parkinson G. N. The application of DNA and RNA G-quadruplexes to therapeutic medicines Chem. Soc. Rev 2011 40, N 12:5867–5892.
[12] Kaushik M., Kaushik S., Bansal A., Saxena S., Kukreti S. Structural diversity and specific recognition of four stranded G-quadruplex DNA Curr. Mol. Med 2011 11, N 9:744–769.
[13] Duchler M. G-quadruplexes: targets and tools in anticancer drug design J. Drug Target 2012 20, N 5:389–400.
[14] Monchaud D., Teulade-Fichou M. P. A hitchhiker's guide to G-quadruplex ligands Org. Biomol. Chem 2008 6, N 4 P. 627–636.
[15] Vy Thi Le T., Han S., Chae J., Park H. J. G-quadruplex binding ligands: from naturally occurring to rationally designed molecules Curr. Pharm. Des 2012 18, N 14:1948–1972.
[16] Paul A., Bhattacharya S. Chemistry and biology of DNA-binding small molecules Curr. Sci 2012 102, N 2:212–231.
[17] Gomez D., Mergny J. L., Riou J. F. Detection of telomerase inhibitors based on G-quadruplex ligands by a modified telomeric repeat amplification protocol assay Cancer Res 2002 62, N 12 P. 3365–3368.
[18] Xin H. Telomeric repeat amplification protocol: measuring the activity of the telomerase Methods Mol. Biol 2011 735 P. 107–111.
[19] Palchykovska L. G., Alexeeva I. V., Negrutska V. V., Kostyuk Yu. K., Indychenko T. M., Kostenko O. M., Kryvorotenko D. V., Shved A. D., Dubey I. Ya. Inhibition in vitro transcription by 2-arylidene derivatives of thiazolo[3,2-a]benzimidazol-3(2H)-one Biopolym. Cell 2010 26, N 6:508–511.
[20] Ryazanova O. A., Voloshin I. M, Dubey I. Ya., Dubey L. V., Zozulya V. N. Spectroscopic studies on binding of cationic Pheophorbide-a derivative to model polynucleotides IFMBE Proceedings Berlin-Heidelberg: Springer, 2008 Vol. 20:397–400.
[21] Ryazanova O., Voloshin I., Dubey I., Dubey L., Zozulya V. Fluorescent studies on cooperative binding of cationic Pheophorbide-a derivative to polyphosphate Ann. N. Y. Acad. Sci 2008 1130:293–299.
[22] Ryazanova O. A., Voloshin I. M., Dubey L. V., Zozulya V. N. Spectroscopic investigation on binding of the methyl ester of Pheophorbide-a to synthetic polynucleotides and DNA Biophys. Bull. (Kharkiv) 2009 23, N 2:20–29.
[23] Dubey I., Pratviel G., Meunier B. Preparation of cationic non-metallated or zinc-porphyrin-oligonucleotide fluorescent conjugates Compt. Rend. Acad. Sci. (Paris), Ser. II C 1998 1, N 4:259–267.
[24] Dubey I., Pratviel G., Meunier B. Modification of the thiourea linkage of fluorescein-oligonucleotide conjugate to a guanidinium motif during ammonia deprotection Bioconjug. Chem 1998 9, N 5:627–632.
[25] Dubey I., Pratviel G., Meunier B. Synthesis and DNA cleavage of 2'-O-amino-linked metalloporphyrin-oligonucleotide conjugates J. Chem. Soc. Perkin 1 2000 18:3088–3095.
[26] Maraval A., Franco S., Vialas C., Pratviel G., Blasco M. A., Meunier B. Porphyrin-aminoquinoline conjugates as telomerase inhibitors Org. Biomol. Chem 2003 1, N 6:921–927.
[27] Zozulya V., Shcherbakova A., Dubey I. Calculating helix-to-coil transitions of duplexes formed by phenazine-conjugated oligonucleotide, using fluorescence melting data J. Fluoresc 2000 10, N 1:49–54.
[28] Zozulya V., Blagoi Yu, Dubey I., Fedoryak D., Makitruk V., Ryazanova O., Shcherbakova A. Anchorage of an oligonucleotide hybridization by a tethered phenazine nucleoside analogue Biopolymers 2003 72, N 4:264–273.
[29] Skripal' I. H., Babichev V. V., Panchenko L. P., Iegorov O. V., Korobkova K. S., Dubey I. Y., Fedoryak D. M., Shalamay A. S. Antisignature oligonucleotides and their analogs as inhibitors of mollicutes-cofactors of HIV Mikrobiol. Z 1997 59, N 2 P. 3–11.
[30] Dubey L., Ryazanova O., Zozulya V., Fedoryak D., Dubey I. Postsynthetic modification of oligonucleotides with imidazophenazine dye and its effect on duplex stability Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2011 30, N 7–8:585–596.
[31] Ryazanova O., Dubey L., Dubey I., Zozulya V. Spectroscopic study on the effect of imidazophenazine tethered to 5'-end of pentadecathymidilate on stability of poly(dA)•(dT)15 duplex J. Fluoresc 2012 22, N 6:1431–1439.
[32] Dubey L. V., Ilchenko M. M., Zozulya V. N., Ryazanova O. A., Pogrebnoy P. V., Dubey I. Ya. Synthesis, structure and antiproliferative activity of cationic porphyrin-imidazophenazine conjugate Int. Rev. Biophys. Chem 2011 2, N 4:147–152.
[33] Zozulya V., Ryazanova O., Voloshin I., Glamazda A., Karachevtsev V., Dubey I., Pratviel G. Spectroscopic studies on interactions of a tricationic porphyrin derivative with polynucleotides 12th Eur. Conf. «Spectroscopy of Biological Molecules» (Bobigny, France, 1–6 Sept. 2007): Abstracts Bobigny, 2007 P. 129.
[34] Zozulya V. N., Ryazanova O. A., Voloshin I. M., Glamazda A. Yu., Karachevtsev V. A., Dubey L. V., Dubey I. Ya. Spectroscopic studies on interactions of tricationic porphyrin derivative with polynucleotides V Congress of Ukr. Biophys. Soc.: Abstract book (Lutsk-Svityaz, 22–25 June 2011) Lutsk, 2011:16.
[35] Zozulya V., Ryazanova O., Voloshin I., Dubey L., Dubey I. Spectroscopic studies on binding of porphyrin-phenazine conjugate to Gquadruplexes formed by poly(G) Int. Conf. «Conformational Diversity and Application of G-Quadruplexes» (Barcelona, Spain, October 6–8 2012): Abstract Barcelona, 2012:114–115.
[36] Zozulya V. N., Ryazanova O. A., Voloshin I. M., Dubey L. V., Dubey I. Ya. Spectroscopic studies on binding of porphyrinphenazine conjugate to intramolecular G-quadruplex formed by 22-mer oligonucleotide Int. Rev. Biophys. Chem 2011 2, N 4:112–119.
[37] Negrutska V. V., Dubey L. V., Kuziv Ia. B., Dubey I. Ya. In vitro telomerase inhibition by cationic porphyrin derivatives III Int. Symp. «Intracellular Signalling and Bioactive Molecules Design» (Lviv, Ukraine, 17–23 September 2012): Abstract Lviv, 2012:144.
[38] Ilchenko M. M., Dubey I. Ya. Density functional study of the structure of guanine octets in aqueous medium Int. Rev. Biophys. Chem 2011 2, N 3:82–86.
[39] Vreven T., Morokuma K. Hybrid methods: ONIOM(QM:MM) and QM/MM Annu. Rep. Comp. Chem 2006 2:35–51.