Biopolym. Cell. 2012; 28(3):239-241.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000055
Короткі повідомлення
Полісульфідні сполуки як інгібітори ключових βферментів ексцизійної репарації основ
1Кутузов М. М., 1Захаренко А. Л., 1Суханова М. В., 1Ходирєва С. Н., 2Хоменко Т. М., 2Волчо К. П., 2Салахутдинов Н. Ф., 1Лаврик О. І.
  1. Інститут хімичної біології і фундаментальної медицини СО РАН
    пр. ак. Лаврентьєва, 8, Новосибірськ, Російська Федерація, 630090
  2. Новосибірський інститут органічної хімії ім. Н. Н. Ворожцова СО РАН
    пр. ак. Лаврентьєва, 9, Новосибірськ, Російська Федерація, 630090

Abstract

Мета. Щоб підвищити ефективність протипухлинної терапії, заснованої на пошкодженнях ДНК, важливим є мінімізувати усунення цих пошкоджень, чого можна досягти, пригнічуючи активність ключових ферментів репарації ДНК. Для цього синтезовано і протестовано декілька похідних бензопентатієпіну і бензо[1, 3]дитіолу як інгібітори ключових ферментів ексцизійної репарації основ (ЕРО), ПАРП1, ДНК полімерази β і АРЕ1. Методи. Розроблено процедури синтезу низки нових сполук. Інгібіторні властивості сполук оцінювали, порівнюючи ферментативну активність у специфічних тестах за присутності і відсутності потенційних інгібіторів. Результати. Похідне бензопентатієпіну, яке містить трифторметильну групу у першому положенні, виявилося м’яким інгібітором ПАРП1. Приєднання до першого положення через амідний зв’язок циклічних замісників призводить до деякого посилення інгібування ДНК-полімерази β. Усі вивчені замісники у першому положенні значно збільшують інгібування розщеплення АР-сайтів, яке каталізується АРЕ1, порівняно з вихідними сполуками. Висновки. Виявлено декількі інгібіторів ферментів ЕРО. Визначено також шляхи подальшої модифікації сполук для покращення їхніх інгібіторних характеристик.
Keywords: ДНК-полімераза &beta, полі(АДФ-рибоза)полімераза 1, апуринова/апіримідинова ендонуклеаза 1, полісульфід, пентатієпін, інгібітор
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Reed A. M., Fishel M. L., Kelley M. R. Small-molecule inhibitors of proteins involved in base excision repair potentiate the antitumorigenic effect of existing chemotherapeutics and irradiation Future Oncol 2009 5, N 5:713–726.
[2] Davidson B. S., Molinski T. F., Barrows L. R., Ireland C. M. Varacin: a novel benzopentathiepin from Lissoclinum vareau that is cytotoxic toward a human colon tumor J. Am. Chem. Soc 1991 113, N 12:4709–4710.
[3] Khomenko T. M., Tolstikova T. G., Bolkunov A. V., Dolgikh M. P., Pavlova A. V., Korchagina D. V., Volcho K. P., Salakhutdinov N. F. 8-(Trifluoromethyl)-1,2,3,4,5-benzopentathiepin-6-amine: novel aminobenzopentathiepine having in vivo anticonvulsant and anxiolytic activities Lett. Drug Des. Discov 2009 6, N 6:464–467.
[4] Sukhanova M. V., Khodyreva S. N., Lavrik O. I. Poly(ADP-ribose) polymerase-1 inhibits strand-displacement synthesis of DNA catalyzed by DNA polymerase beta Biochemistry (Mosc) 2004 69, N 5:558–568.
[5] Drachkova I. A., Petruseva I. O., Safronov I. V., Zakharenko A. L., Shishkin G. V., Lavrik O. I., Khodyreva S. N. Reagents for modification of protein-nucleic acids complexes. II. Site-specific photomodification of DNA-polymerase beta complexes with primers elongated by the dCTP exo-N-substituted arylazido derivatives Bioorg. Khim 2001 27, N 3:197–204.
[6] Lebedeva N. A., Khodyreva S. N., Favre A., Lavrik O. I. AP endonuclease 1 has no biologically significant 3'-5'-exonuclease activity Biochem. Biophys. Res. Commun 2003 300, N 1:182–187.
[7] Zakharenko A. L., Sukhanova M. V., Khodyreva S. N., Novikov F. N., Stroilov V. S., Nilov D. K., Chilov G. G., Shviadas V. K., Lavrik O. I. Improved procedure of the search for poly(ADP-Ribose) polymerase-1 potential inhibitors with the use of the molecular docking approach Mol. Biol. (Mosk) 2011 45, N 3:565–569.