Biopolym. Cell. 2009; 25(6):491-499.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.0007FC
Біоорганічна хімія
Нові сполуки конденсованого 1,2,4-триазину: молекулярне моделювання, синтез та біотестування
1Пальчиковська Л. Г., 1Алексєєва І. В., 1Платонов М. О., 1Костенко О. М., 1Усенко Л. С., 1Негруцька В. В., 1Швед А. Д.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680

Abstract

Мета. Розширити спектр біологічно активних сполук 1,2,4-триазино[5,6-b][1,4]бензотіазинів (1,2,4-ТБТ) та виявити з-поміж них інгібітори синтезу РНК. Методи. Неемпірична квантово-хімічна оптимізація структури 3-оксо-1,2,4-ТБТ фрагментно-орієнтованим заміщенням, їхній молекулярний докінг у віртуальну мішень, раціональний хімічний синтез теоретично спрогнозованих речовин та їхнє тестування у модельній ферментативній системі транскрипції. Результати. Отримано низку похідних 1,2,4-ТБТ із замісниками у бензольному і триазиновому циклах базової молекули. Тестування сполук у системі транскрипції in vitro ДНК-залежною РНК-полімеразою бактеріофага Т7 визначило структурно- та концентраційно-залежне пригнічення ними синтезу РНК. Для всіх досліджуваних сполук експериментальні дані задовільно корелюють з результатами віртуального скринінгу. Найефективнішим інгібітором виявився 3-оксо-8-бутил-1,2,4- ТБТ, який у концентрації 6 мкг/мл забезпечує повне блокування транскрипції. Висновки. Аналіз даних тестування дозволяє припустити, що пригнічення синтезу РНК обумовлено зв’язуванням 3-оксо-8-бутил-1,2,4-ТБТ як з неасоційованою РНК-полімеразою, так і з РНК-полімеразою у складі транскрипційного комплексу.
Keywords: 1,2,4-триазино[5,6-b][1,4]-бензотіазини, комп’ютерне конструювання, віртуальний скринінг, синтез, модельна система транскрипції
Повний текст: (PDF, українською) (PDF, англійською)

References

[1] DNA and RNA binders. From small molecules to drugs. Eds M. Demeunynck, C. Bailly, W. D. Wilson Weinheim: WileyVCH, 2003 Vol. 1:278–315.
[2] Hendry L. B., Mahesh V. B., Bransome Jr. E. D., Ewing D. E. Small molecule intercalation with double stranded DNA: Implications for normal gene regulation and for predicting the biological efficacy and genotoxicity of drugs and other chemicals Mutat. Res 2007 623:53–71.
[3] Alexeeva . V., Palchikovskaya L. G., Rybalko S. L., Usenko L. S., Kobko O. S., Popova L. A., Dyadun S. T., Shved A. D. Nucleosides with tricyclic aglycone. The ribonucleosides of condensed 1,2,4-triazine: synthesis and its antiher.etic activity Biopolym. Cell 2006 22, N 6:468–474.
[4] Alexeeva . V., Palchikovska L. G., Usenko L. S., Kostina V. G. Tricyclic 1,2,4-triazine bearing heterosystem: directed synthesis of new bioactive compounds Biopolym. Cell 2008 24, N 5:406–411.
[5] Nagamatsu T., Yamasaki H., Hirota T., Yamato M., Kido Y., Shibata M., Yoneda F. Syntheses of 3-substituted 1-methyl6-phenylpyrimido[5,4-e]-1,2,4-triazine-5,7(1H, 6H)-diones (6-phenyl analogs of toxoflavin) and their 4-oxides, and evaluation of antimicrobial activity of toxoflavins and their analogs Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 1993 41, N 2:362–368.
[6] Shorshnev S. V., Yesipov S. Ye., Chernyshev A. I., Pozharskii A. F., Nanavyan I. M., Kuz'menko V. V. Different basic hydrolysis of fervenuline and isofervenuline. Chem. Heterocycl. Compounds. 1987; N 11:1555–1559.
[7] Piestrzeniewich M., Studzian K., Wilmanska D., Plucienniczak G., Gniazdowski M. Effect of DNA-interacting drugs on page T7 RNA polymerase. Acta Biochim. Pol. 1998; 45(1):127–132.
[8] McMartin C., Bohacek R. S. QXP: powerful, rapid computer algorithms for structure-based drug design. Comput. Aided Mol. Des. 1997; 11(4):333–344.
[9] Temiakov D., Patlan V., Anikin M., Callister W. T., Yokoyama S., Vassylyev D. G. Structural basis for substrate selection by T7 RNA polymerase Cell 2004 116, N 3:381–391.
[10] Warren G. L., Andrews C. W., Capelli A. M., Clarke B., LaLonde J., Lambert M. H., Lindvall M., Nevins N., Semus S. F., Senger S., Tedesco G., Wall I. D., Woolven J. M., Peishoff E., Head M. S. A critical assessment of docking programs and scoring functions J. Med. Chem 2006 49, N 20 P. 5912–5931.
[11] Alexeeva I. V., Palchikovs'ka L. G., Usenko L. S., Kostina V. G. 5-Aminosubstituted triazine nucleosides and their furanidylic analogues: synthesis and primary screening on tumor cell models. Biopolym. Cell 2005 21, N 2:174–179.
[12] Thomas L., Gupta A., Gupta V. Synthesis of 2-amino-5-cloro3(trifluoromethyl)benzenethiol and conversion into 4H-1,4benzothiazines and their sulfones. J. Fluorine Chem 2003 122, N 2:207–213.
[13] Palchykovska L. G., Alexeeva I. V., Kostina V. G., Platonov M. O., Negrutska V. V., Deriabin O. M., Tarasov O. A., Shved A. D. New amides of phenazine-1-carboxylic acid: antimicrobial activity and structure-activity relationship. Ukr Biokhim Zh. 2008; 80(3):140–147.
[14] Levine M., Tjian R. Transcription regulation and animal diversity Nature 2003 424, N 6945:147–151.