Biopolym. Cell. 2004; 20(4):321-324.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.0006B6
Структура та функції біополімерів
Дослідження впливу консервативної мутації Leu10→Ile на внутрішньомолекулярну рухливість ВІЛ-1 протеази методом молекулярної динаміки
1Ковальський Д. Б., 1Дубина В. М., 1Корнелюк О. І.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680

Abstract

ВІЛ-1 протеаза с головною мішенню при створенні антиретровірусних преператів для терапії ВІЛ/СНІДу. Однак при використанні інгібіторів з'являються резистентні штами вірусу, які мають мутації в структурі протеази. При вив­ченні молекулярних механізмів стійкості ВІЛ-1 протеази до інгібіторів необхідно враховувати внесок окремих точкових мутацій до сумарного ефекту резистентності. Дистальні мутації (такі, що не контактують з інгібітором) мало впливають на конформацію ВІЛ-1 протеази, але можуть суттєво змінювати молекулярну динаміку білка. У даній роботі вивчали вплив дистальної мутації Leu10→Ile на конформаційну рухливість ВІЛ-1 протеази. Для цього здійснено моделювання молекулярної динаміки мутанта Leu10→Ile ВІЛ-1 протеази протягом 10 нс. Зроблено порівняння отрима­них результатів з даними для нативної протеази. Суттєве зменшення середньоквадратичного відхилення Сα атомів му­танта Leu10→Ile свідчить про зростання стабільності про­сторової структури ВІЛ-1 протеази протягом вивченого ча­сового інтервалу. Перерозподіл середньоквадратичних флукту­ацій атомів відносно їхніх позицій, а також зміна напрямку повільних рухів протеази свідчать про вплив цієї мутації на динаміку ВІЛ-1 протеази, який спричинює збільшення конформаційної жорсткості. Обговорено ймовірний вплив зміни молекулярної динаміки на стійкість протеази до інгібіторів.
Повний текст: (PDF, російською)

References

[1] Wlodawer A, Erickson JW. Structure-based inhibitors of HIV-1 protease. Annu Rev Biochem. 1993;62:543-85.
[2] Boden D, Markowitz M. Resistance to human immunodeficiency virus type 1 protease inhibitors. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(11):2775-83.
[3] Chen Z, Li Y, Schock HB, Hall D, Chen E, Kuo LC. Three-dimensional structure of a mutant HIV-1 protease displaying cross-resistance to all protease inhibitors in clinical trials. J Biol Chem. 1995;270(37):21433-6.
[4] Hansson T, Oostenbrink C, van Gunsteren W. Molecular dynamics simulations. Curr Opin Struct Biol. 2002;12(2):190-6.
[5] Koval'skii DB, Kanibolotskii DS, Dubina VN, Korneliuk AI. Conformational changes in HIV-1 proteinase: effect of protonation of the active center on conformation of HIV-1 proteinase in water. Ukr Biokhim Zh. 2002;74(6):135-8.
[6] Kovalskyy D, Dubyna V, Mark AE, Kornelyuk A. A molecular dynamics study of the structural stability of HIV-1 protease under physiological conditions: the role of Na+ ions in stabilizing the active site. Proteins. 2005;58(2):450-8.
[7] Rose RB, Craik CS, Stroud RM. Domain flexibility in retroviral proteases: structural implications for drug resistant mutations. Biochemistry. 1998;37(8):2607-21.
[8] Ohtaka H, Schon A, Freire E. Multidrug resistance to HIV-1 protease inhibition requires cooperative coupling between distal mutations. Biochemistry. 2003;42(46):13659-66.