Нові ненуклеозидні інгібітори MGMT: потенціал комбінованої алкілуючої хіміотерапії

Анотація

Мета. O⁶-метилгуанін-ДНК-метилтрансфераза (MGMT) є індуцибельним ферментом репарації, який видаляє алкільні залишки з ДНК, тим самим знижуючи ефективність алкілуючої хіміотерапії. Тому інгібітори MGMT використовуються в медичній практиці. Однак найбільш поширені з них, О-⁶-бензилгуанін і його аналоги, виявилися токсичними для кровотворних клітин. Саме тому пошук нових альтернативних інгібіторів має важливе значення. Висновки. Нові низькомолекулярні ненуклеозидні інгібітори MGMT ефективно знижують рівень білка MGMT і посилюють цитотоксичні ефекти MNNG на різних лініях ракових клітин. У клітинах T98G комбіноване лікування збільшує аутофагію та робить клітини більш чутливими до MNNG. Дослідження in vivo підтверджує терапевтичний потенціал цих інгібіторів, при цьому спостерігається значне зменшення пухлини або ремісія. Інгібітор 41B продемонстрував найбільшу загальну ефективність, що робить його перспективним кандидатом для подальших розробок у комбінованій алкілуючій хіміотерапії.