Biopolym. Cell. 2018; 34(6):445-460.
Молекулярна Біомедицина
Патерни експресії генів, що регулюють ліпідний метаболізм у пухлинах передміхурової залози
1Геращенко Г. В., 2Кононенко О. А., 3Бондаренко Ю. М., 2Стаховський Е. О., 1, 4Кашуба В. І.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680
  2. Національний інститут раку
    вул. Ломоносова, 33/43, Київ, Україна, 03022
  3. Державна установа «Інститут урології Національної академії медичних наук України»
    вул. Ю. Коцюбинського, 9-А, Київ, Україна, 04053
  4. Каролінський інститут
    Стокгольм SE-171 77, Швеція

Abstract

Мета. Встановити рівні відносної експресії (ВЕ) генів, що задіяні у ліпідному метаболізмі у пухлинах передміхурової залози. На основі цих патернів виявити клінічно-значущі специфічні порушення. Методи. ВЕ була встановлена у 37 зразках раку передміхурової залози (П) методом ПЛР у реальному часі. Пухлини були з різним ступенем Глісону (СГ) та різними стадіями. Крім того ВЕ виявлена у парних умовно-нормальних тканинах (УНТ) та аденомах (А) передміхурової залози. Результати. Підвищені рівні ВЕ FASN та COX2 знайдено у групі аденокарцином та аденокарцином зі СГ=7 порівняно з групою аденом. Чотири гени, а саме FASN, LDLR, HMGCR та COX2 продемонстрували значущі порушення ВЕ у групах аденокарцином з різними стадіями у порівнянні з групою аденом та УНТ. Три гени (LDLR, HMGCR, COX2) показали значущі негативні кореляції зі стадіями та СГ у групі аденокарцином. Для генів FASN, LDLR, HMGCR виявлена низка позитивних кореляцій ВЕ з маркерами епітеліальних клітин, тоді як для генів CPT1С та COX2 знайдено ряд позитивних кореляцій ВЕ з маркерами мезенхімальних клітин, фібробластів та запалення у групі аденокарцином. Висновки. Досліджені гени, що залучені до контролю ліпідного метаболізму показали диференційну експресію у пухлинах передміхурової залози. Рівні ВЕ генів FASN, HMGCR та COX2 можуть бути маркерами чутливості та ефективності препаратів-інгібіторів експресії генів. Для підтвердження отриманих результатів необхідні додаткові дослідження на більшій вибірці пацієнтів.
Keywords: рак передміхурової залози, відносна експресія генів, ліпідний метаболізм, фармакологічні маркери

References

[1] Beloribi-Djefaflia S, Vasseur S, Guillaumond F. Lipid metabolic reprogramming in cancer cells. Oncogenesis. 2016;5:e189.
[2] Cheng C, Geng F, Cheng X, Guo D. Lipid metabolism reprogramming and its potential targets in cancer. Cancer Commun (Lond). 2018;38(1):27.
[3] Santi A, Caselli A, Ranaldi F, Paoli P, Mugnaioni C, Michelucci E, Cirri P. Cancer associated fibroblasts transfer lipids and proteins to cancer cells through cargo vesicles supporting tumor growth. Biochim Biophys Acta. 2015;1853(12):3211-23.
[4] Ashida S, Kawada C, Inoue K. Stromal regulation of prostate cancer cell growth by mevalonate pathway enzymes HMGCS1 and HMGCR. Oncol Lett. 2017;14(6):6533-6542.
[5] Roy M, Kung HJ, Ghosh PM. Statins and prostate cancer: role of cholesterol inhibition vs. prevention of small GTP-binding proteins. Am J Cancer Res. 2011;1(4):542-61.
[6] Cruz PM, Mo H, McConathy WJ, Sabnis N, Lacko AG. The role of cholesterol metabolism and cholesterol transport in carcinogenesis: a review of scientific findings, relevant to future cancer therapeutics. Front Pharmacol. 2013;4:119.
[7] Casals N, Zammit V, Herrero L, Fadó R, Rodríguez-Rodríguez R, Serra D. Carnitine palmitoyltransferase 1C: From cognition to cancer. Prog Lipid Res. 2016;61:134-48.
[8] Roomets E, Kivelä T, Tyni T. Carnitine palmitoyltransferase I and Acyl-CoA dehydrogenase 9 in retina: insights of retinopathy in mitochondrial trifunctional protein defects. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2008;49(4):1660-4.
[9] Sanchez-Macedo N, Feng J, Faubert B, Chang N, Elia A, Rushing EJ, Tsuchihara K, Bungard D, Berger SL, Jones RG, Mak TW, Zaugg K. Depletion of the novel p53-target gene carnitine palmitoyltransferase 1C delays tumor growth in the neurofibromatosis type I tumor model. Cell Death Differ. 2013;20(4):659-68.
[10] Nath A, Chan C. Genetic alterations in fatty acid transport and metabolism genes are associated with metastatic progression and poor prognosis of human cancers. Sci Rep. 2016;6:18669.
[11] Schlaepfer IR, Rider L, Rodrigues LU, Gijón MA, Pac CT, Romero L, Cimic A, Sirintrapun SJ, Glodé LM, Eckel RH, Cramer SD. Lipid catabolism via CPT1 as a therapeutic target for prostate cancer. Mol Cancer Ther. 2014;13(10):2361-71.
[12] Kuhajda FP. Fatty acid synthase and cancer: new application of an old pathway. Cancer Res. 2006;66(12):5977-80.
[13] Wu X, Daniels G, Lee P, Monaco ME. Lipid metabolism in prostate cancer. Am J Clin Exp Urol. 2014;2(2):111-20.
[14] Su CW, Zhang Y, Zhu YT. Stromal COX-2 signaling are correlated with colorectal cancer: A review. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;107:33-38.
[15] Brune K, Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Pain Res. 2015;8:105-18.
[16] Yang P, Cartwright CA, Li J, Wen S, Prokhorova IN, Shureiqi I, Troncoso P, Navone NM, Newman RA, Kim J. Arachidonic acid metabolism in human prostate cancer. Int J Oncol. 2012;41(4):1495-503.
[17] Hussain T, Gupta S, Mukhtar H. Cyclooxygenase-2 and prostate carcinogenesis. Cancer Lett. 2003;191(2):125-35.
[18] Lin DW, Nelson PS. The role of cyclooxygenase-2 inhibition for the prevention and treatment of prostate carcinoma. Clin Prostate Cancer. 2003;2(2):119-26.
[19] Flavin R, Peluso S, Nguyen PL, Loda M. Fatty acid synthase as a potential therapeutic target in cancer. Future Oncol. 2010;6(4):551-62.
[20] Souchek JJ, Davis AL, Hill TK, Holmes MB, Qi B, Singh PK, Kridel SJ, Mohs AM. Combination Treatment with Orlistat-Containing Nanoparticles and Taxanes Is Synergistic and Enhances Microtubule Stability in Taxane-Resistant Prostate Cancer Cells. Mol Cancer Ther. 2017;16(9):1819-1830.
[21] Wright C, Iyer AKV, Kaushik V, Azad N. Anti-Tumorigenic Potential of a Novel Orlistat-AICAR Combination in Prostate Cancer Cells. J Cell Biochem. 2017, 118(11):3834-3845.
[22] Hajar R. Statins: past and present. Heart Views. 2011;12(3):121-7.
[23] Kang M, Lee KH, Lee HS, Jeong CW, Ku JH, Kim HH, Kwak C. Concurrent treatment with simvastatin and NF-κB inhibitor in human castration-resistant prostate cancer cells exerts synergistic anti-cancer effects via control of the NF-κB/LIN28/let-7 miRNA signaling pathway. PLoS One. 2017;12(9):e0184644.
[24] Zhang N, Li S, Hua H, Liu D, Song L, Sun P, Huang W, Tang Y, Zhao Y. Low density lipoprotein receptor targeted doxorubicin/DNA-Gold Nanorods as a chemo- and thermo-dual therapy for prostate cancer. Int J Pharm. 2016;513(1-2):376-386.
[25] Dheeraj A, Agarwal C, Schlaepfer IR, Raben D, Singh R, Agarwal R, Deep G. A novel approach to target hypoxic cancer cells via combining β-oxidation inhibitor etomoxir with radiation. Hypoxia (Auckl). 2018;6:23-33.
[26] Samudio I, Harmancey R, Fiegl M, Kantarjian H, Konopleva M, Korchin B, Kaluarachchi K, Bornmann W, Duvvuri S, Taegtmeyer H, Andreeff M. Pharmacologic inhibition of fatty acid oxidation sensitizes human leukemia cells to apoptosis induction. J Clin Invest. 2010;120(1):142-56.
[27] Ricciardi MR, Mirabilii S, Allegretti M, Licchetta R, Calarco A, Torrisi MR, Foà R, Nicolai R, Peluso G, Tafuri A. Targeting the leukemia cell metabolism by the CPT1a inhibition: functional preclinical effects in leukemias. Blood. 2015, 126(16):1925-9.
[28] Perroud HA, Alasino CM, Rico MJ, Mainetti LE, Queralt F, Pezzotto SM, Rozados VR, Scharovsky OG. Metastatic breast cancer patients treated with low-dose metronomic chemotherapy with cyclophosphamide and celecoxib: clinical outcomes and biomarkers of response. Cancer Chemother Pharmacol. 2016;77(2):365-74.
[29] Gerashchenko GV, Mankovska OS, Dmitriev AA, Mevs LV, Rosenberg EE, Pikul MV, Marynychenko MV, Gryzodub OP, Stakhovsky EO, Kashuba VI. Expression of epithelial-mesenchymal transition-related genes in prostate tumours. Biopolym Cell. 2017, 33(5):335-55.
[30] Schmidt U, Fuessel S, Koch R, Baretton GB, Lohse A, Tomasetti S, Unversucht S, Froehner M, Wirth MP, Meye A. Quantitative multi-gene expression profiling of primary prostate cancer. Prostate. 2006;66(14):1521-34.
[31] Gerashchenko GV, Mevs LV, Chashchina LI, Pikul MV, Gryzodub OP, Stakhovsky EO, Kashuba VI. Expression of steroid and peptide hormone receptors, metabolic enzymes and EMT-related genes in prostate tumors in relation to the presence of the TMPRSS2/ERG fusion. Exp Oncol. 2018;40(2):101-8.
[32] Benjamini Y, Hochberg Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing. Journal of the Royal Statistical Society. 1995, 57(1):289-300.
[33] Gerashchenko GV, Rynditch AV, Kashuba VI. Molecular profiling of prostate tumors. Dopov Nac Acad Nauk Ukr. 2018; 6: 113-9.
[34] New Drugs at FDA: CDER’s New Molecular Entities and New Therapeutic Biological Products. 2018
[35] Stopsack KH, Gerke TA, Andrén O, Andersson SO, Giovannucci EL, Mucci LA, Rider JR. Cholesterol uptake and regulation in high-grade and lethal prostate cancers. Carcinogenesis. 2017;38(8):806-811.
[36] Kong Y, Cheng L, Mao F, Zhang Z, Zhang Y, Farah E, Bosler J, Bai Y, Ahmad N, Kuang S, Li L, Liu X. Inhibition of cholesterol biosynthesis overcomes enzalutamide resistance in castration-resistant prostate cancer (CRPC). J Biol Chem. 2018;293(37):14328-14341.
[37] FDA approves enzalutamide for castration-resistant prostate cancer. 2018, 07,