Biopolym. Cell. 2016; 32(6):450-460.
Біомедицина
Ідентифікація та характеристика шести нових мутацій в гені GLB1 у пацієнтів з GM1-гангліозидозом та синдромом Моркіо В з України
1, 2Мицик Н. Й., 2Горовенко Н. Г.
  1. Національна дитяча спеціалізована лікарня «ОХМАТДИТ» МОЗ України
    вул. В'ячеслава Чорновола, 28/1, Київ, Україна, 01135
  2. ДУ «Інститут генетичної і регенеративної медицини НАМН України»
    вул. Вишгородська, 67, Київ, Україна, 04114

Abstract

GM1-гангліозидоз (MIM# 230500) та мукополісахаридоз IV (Моркіо В, MIM# 230500) аутосомно-рецесивні захворювання, що відносяться до лізосомних хвороб накопичення та викликані змінами в структурі одного й того ж гену – GLB1. Результатом мутацій в гені GLB1 є дефіцит кислої β-галактозидази і, як наслідок, накопичення в лізосомах пацієнтів GM1-гангліозиду та кератансульфату. Мета. Проведення аналізу спектру мутацій в гені GLB1 серед пацієнтів з GM1-гангліозидозом та синдромом Моркіо В в Україні. Результати. При проведенні молекулярного аналізу гену GLB1 у 25 українських пацієнтів з діагнозом GM1-гангліозидоз та у 1 пацієнта з синдромом Моркіо В було проаналізовано 52 алелі, в яких виявлено 17 типів патогенних мутацій, серед яких 11 – місенс заміни, 3 – делеції, 1 – інсерція та 2 – мутації сайту слайсингу. Найчастішою виявилась місенс мутація p.His281Tyr (с.841С>T) у 8-му екзоні, яка була знайдена у 19 з 52 мутантних алелів (36,5 %) усіх обстежених пацієнтів. В ході дослідження було виявлено шість нових мутацій, які не були знайдені в електронних базах та не були описані раніше в літературі, серед яких 3 – делеції (c.699delG, c.833delG, с.1203_1205delTTA), 2 – місенс заміни (p.Gly243Arg, p.Gly262Ala) та 1 – заміна нуклеотиду в сайті сплайсингу (IVS12+8T>C). Висновки. Результати проведеного молекулярно-генетичного аналізу мутацій в гені GLB1 можуть бути використані для більш точної молекулярної діагностики хворих з GM1-гангліозидозом та синдромом Моркіо В та пренатальної діагностики в сім’ях високого ризику обтяжених даним захворюванням.
Keywords: GM1-гангліозидоз, синдром Моркіо В, ген GLB1

References

[1] Johnson WG. Chapter 34 – β-Galactosidase deficiency: GM1 gangliosidosis, Morquio B disease, and galactosialidosis. In: Rosenberg’s molecular and genetic basis of neurological and psychiatric disease (Fifth Edition). Academic Press. 2015; 385–94.
[2] Ohto U, Usui K, Ochi T, Yuki K, Satow Y, Shimizu T. Crystal structure of human β-galactosidase: structural basis of Gm1 gangliosidosis and morquio B diseases. J Biol Chem. 2012;287(3):1801-12.
[3] Caciotti A, Garman SC, Rivera-Colón Y, Procopio E, Ca-tarzi S, Ferri L, Guido C, Martelli P, Parini R, Antuzzi D, Battini R, Sibilio M, Simonati A, Fontana E, Salviati A, Akinci G, Cereda C, Dionisi-Vici C, Deodato F, d’Amico A, d’Azzo A, Bertini E, Filocamo M, Scarpa M, di Rocco M, Tifft CJ, Ciani F, Gasperini S, Pasquini E, Guerrini R, Donati MA, Morrone A. GM1 gangliosidosis and Morquio B disease: an update on genetic alterations and clinical findings. Biochim Biophys Acta. 2011;1812(7):782–90.
[4] Nelson J. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Northern Ireland. Hum Genet. 1997;101(3):355-8.
[5] Nelson J, Crowhurst J, Carey B, Greed L. Incidence of the mucopolysaccharidoses in Western Australia. Am J Med Genet A. 2003;123A(3):310-3.
[6] Bidchol AM, Dalal A, Trivedi R, Shukla A, Nampoothiri S, Sankar VH, Danda S, Gupta N, Kabra M, Hebbar SA, Bhat RY, Matta D, Ekbote AV, Puri RD, Phadke SR, Gowrishankar K, Aggarwal S, Ranganath P, Sharda S, Kamate M, Datar CA, Bhat K, Kamath N, Shah H, Krishna S, Gopinath PM, Verma IC, Nagarajaram HA, Satyamoorthy K, Girisha KM. Recurrent and novel GLB1 mutations in India. Gene. 2015;567(2):173-81.
[7] Mytsyk NY, Olkhovych NV, Gorovenko NG. Selective biochemical screening lysosomal storage diseases by TLC of oligo-saccharides. Visnyk problem biologii i mediciny. 2016; 1(126):222–7.
[8] Trofimova NS, Olkhovych NV, Gorovenko NG. Application of biochemical screening studies in early diagnostics of muco-polysaccharidosis. Visnyk problem biologii i mediciny. 2015; 2(123):245–50.
[9] Silva CM, Severini MH, Sopelsa A, Coelho JC, Zaha A, d'Azzo A, Giugliani R. Six novel beta-galactosidase gene mutations in Brazilian patients with GM1-gangliosidosis. Hum Mutat. 1999;13(5):401-9.
[10] Oshima A, Yoshida K, Shimmoto M, Fukuhara Y, Sakuraba H, Suzuki Y. Human beta-galactosidase gene mutations in morquio B disease. Am J Hum Genet. 1991;49(5):1091-3.
[11] Iwasaki H, Watanabe H, Iida M, Ogawa S, Tabe M, Higaki K, Nanba E, Suzuki Y. Fibroblast screening for chaperone therapy in beta-galactosidosis. Brain Dev. 2006;28(8):482-6.
[12] Paschke E, Milos I, Kreimer-Erlacher H, Hoefler G, Beck M, Hoeltzenbein M, Kleijer W, Levade T, Michelakakis H, Radeva B. Mutation analyses in 17 patients with deficiency in acid beta-galactosidase: three novel point mutations and high correlation of mutation W273L with Morquio disease type B. Hum Genet. 2001;109(2):159-66.
[13] Hofer D, Paul K, Fantur K, Beck M, Bürger F, Caillaud C, Fumic K, Ledvinova J, Lugowska A, Michelakakis H, Radeva B, Ramaswami U, Plecko B, Paschke E. GM1 gangliosidosis and Morquio B disease: expression analysis of missense mutations affecting the catalytic site of acid beta-galactosidase. Hum Mutat. 2009;30(8):1214-21.
[14] Boustany RM, Qian WH, Suzuki K. Mutations in acid beta-galactosidase cause GM1-gangliosidosis in American patients. Am J Hum Genet. 1993;53(4):881-8.
[15] Santamaria R, Blanco M, Chabás A, Grinberg D, Vilageliu L. Identification of 14 novel GLB1 mutations, including five deletions, in 19 patients with GM1 gangliosidosis from South America. Clin Genet. 2007;71(3):273-9.
[16] Sperb F, Vairo F, Burin M, Mayer FQ, Matte U, Giugliani R. Genotypic and phenotypic characterization of Brazilian patients with GM1 gangliosidosis. Gene. 2013;512(1):113-6.
[17] Coutinho MF, Lacerda L, Macedo-Ribeiro S, Baptista E, Ribeiro H, Prata MJ, Alves S. Lysosomal multienzymatic complex-related diseases: a genetic study among Portuguese patients. Clin Genet. 2012;81(4):379-93.
[18] Hofer D, Paul K, Fantur K, Beck M, Roubergue A, Vellodi A, Poorthuis BJ, Michelakakis H, Plecko B, Paschke E. Phenotype determining alleles in GM1 gangliosidosis patients bearing novel GLB1 mutations. Clin Genet. 2010;78(3):236-46.
[19] Santamaria R, Chabás A, Callahan JW, Grinberg D, Vilageliu L. Expression and characterization of 14 GLB1 mutant alleles found in GM1-gangliosidosis and Morquio B patients. J Lipid Res. 2007;48(10):2275-82.
[20] Al-Jasmi FA, Tawfig N, Berniah A, Ali BR, Taleb M, Hertecant JL, Bastaki F, Souid AK. Prevalence and Novel Mutations of Lysosomal Storage Disorders in United Arab Emirates : LSD in UAE. JIMD Rep. 2013;10:1-9.
[21] Celtikçi B, Aydın Hİ, Sivri S, Sönmez M, Topçu M, Ozkara HA. Four novel mutations in the β-galactosidase gene identified in infantile type of GM1 gangliosidosis. Clin Biochem. 2012;45(7-8):571-4.
[22] Yang CF, Wu JY, Tsai FJ. Three novel beta-galactosidase gene mutations in Han Chinese patients with GM1 gangliosidosis are correlated with disease severity. J Biomed Sci. 2010;17:79.
[23] Lei HL, Ye J, Qiu WJ, Zhang HW, Han LS, Wang Y, Gu XF. Beta-galactosidase deficiencies and novel GLB1 mutations in three Chinese patients with Morquio B disease or GM1 gangliosidosis. World J Pediatr. 2012;8(4):359-62.