Biopolym. Cell. 2016; 32(3):190-202.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.000920
Геноміка, транскриптоміка та протеоміка
Мітохондрії не відіграють основної ролі в індукції оксидативного стресу при доланні множинної лікарської стійкості в лейкозних клітинах лінії HL-60 ландоміцином Е
1Панчук Р. Р., 1Легка Л. В., 2Рор Ю., 3Бергер В., 1Стойка Р. С.
  1. Інститут біології клітини НАН України
    вул. Драгоманова, 14/16, Львів, Україна, 79005
  2. Університет Кентуккі, Коледж фармації
    789 вул. C. Леймстоун, Лексінгтон, США
  3. Інститут досліджень раку і Центру дослідження раку, Медичний університет Відня
    8а, Бошегасе, Відень 1090, Австрія

Abstract

Мета. Молекулярні механізми участі активних форм кисню (АФК) в доланні множинної лікарської стійкості злоякісних клітин новим ангуцикліновим антибіотиком ландоміцином E в лейкозних клітинах людини лінії HL-60 і її сублініях HL-60/adr і HL-60/vinc, резистетних до хіміотерапії. Методи. МТТ тест, тест на життєздатність клітин з трипановим синім, фарбування клітин флуоресцентними барвниками DCFDA і JC-1. Результати. Ландоміцин Е (ЛЕ) призводить до значного зростання продукції пероксиду водню в клітинах лінії HL-60 вже на 1 год після додавання препарату до культури клітин, в той час як деполяризация мітохондрій спостерігаються тільки на 6-12 год, що вказує на позамітохондріальне джерело АФК за дії цього антибіотика. Клітини лінії HL-60/vinc (P-глікопротеїн +), незважаючи на 100-кратне зростання стійкості до доксорубіцину (Dx), продемонстрували ідентичну чутливість до ЛЕ в порівнянні з вихідною клітинною лінією, в той час як клітини лінії HL-60/adr (MRP- 1+), які проявляли 200-кратне зростання стійкості до дії Dx, показали слабке (в 2 рази) зниження чутливості до ЛЕ. Долання стійкості до ліків ландоміцином Е у клітинах лінії HL-60/adr супроводжувалося 2-кратним зростанням рівня Н2О2 в порівнянні з клітинами дикого типу, але мітохондріальні інгібітори дихального ланцюга не проявляли ніякого впливу на це явище. Висновки. ЛЕ-індукована загибель пухлинних клітин супроводжується масовим виробництвом перекису водню, що складається з двох піків – основного (1 год) і вторинного (на 12 год дії препарату). Найвища продукція АФК спостерігалася в клітинах лінії HL-60/adr, які показали 2-кратне збільшення стійкості до ЛЕ в порівнянні з вихідною лінією HL-60. Мітохондрії, очевидно, відіграють вторинну роль в цьому процесі, оскільки використання специфічних інгібіторів дихального ланцюга мітохондрій ніяк не вплинуло на ранню індукцію АФК за дії ЛЕ в пухлинних клітинах.
Keywords: ландоміцин Е, ROS, мітохондрії, стійкість пухлин до ліків, апоптоз
Повний текст: (PDF, англійською)

References

[1] Gottesman MM, Fojo T, Bates SE. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nat Rev Cancer. 2002;2(1):48-58.
[2] Young RC. Drug resistance: the clinical problem. Cancer Treat Res. 1989;48:1-12.
[3] Ford JM, Hait WN. Pharmacology of drugs that alter multidrug resistance in cancer. Pharmacol Rev. 1990;42(3):155-99.
[4] Jamroziak K, Robak T. Pharmacogenomics of MDR1/ABCB1 gene: the influence on risk and clinical outcome of haematological malignancies. Hematology. 2004;9(2):91-105.
[5] Leighton JC Jr, Goldstein LJ. P-glycoprotein in adult solid tumors. Expression and prognostic significance. Hematol Oncol Clin North Am. 1995;9(2):251-73.
[6] Eberl S, Renner B, Neubert A, Reisig M, Bachmakov I, König J, Dörje F, Mürdter TE, Ackermann A, Dormann H, Gassmann KG, Hahn EG, Zierhut S, Brune K, Fromm MF. Role of p-glycoprotein inhibition for drug interactions: evidence from in vitro and pharmacoepidemiological studies. Clin Pharmacokinet. 2007;46(12):1039-49.
[7] Munoz M, Henderson M, Haber M, Norris M. Role of the MRP1/ABCC1 multidrug transporter protein in cancer. IUBMB Life. 2007;59(12):752-7.
[8] Kodaira H, Kusuhara H, Ushiki J, Fuse E, Sugiyama Y. Kinetic analysis of the cooperation of P-glycoprotein (P-gp/Abcb1) and breast cancer resistance protein (Bcrp/Abcg2) in limiting the brain and testis penetration of erlotinib, flavopiridol, and mitoxantrone. J Pharmacol Exp Ther. 2010;333(3):788-96.
[9] Henkel T, Rohr J, Beale JM, Schwenen L. Landomycins, new angucycline antibiotics from Streptomyces sp. I. Structural studies on landomycins A-D. J Antibiot (Tokyo). 1990;43(5):492-503.
[10] Luzhetskyy A, Zhu L, Gibson M, Fedoryshyn M, Dürr C, Hofmann C, Hoffmeister D, Ostash B, Mattingly C, Adams V, Fedorenko V, Rohr J, Bechthold A. Generation of novel landomycins M and O through targeted gene disruption. Chembiochem. 2005;6(4):675-8.
[11] Shaaban KA, Srinivasan S, Kumar R, Damodaran C, Rohr J. Landomycins P-W, cytotoxic angucyclines from Streptomyces cyanogenus S-136. J Nat Prod. 2011;74(1):2-11.
[12] Panchuk R, Korynevska A, Ostash B, Osyp Y, Fedorenko V, Stoika R. Study of mechanisms of landomycin E action on mammalian cells. Visn L’viv Univ Ser Biol 2004; 35:54-9.
[13] Korynevska A, Heffeter P, Matselyukh B, Elbling L, Micksche M, Stoika R, Berger W. Mechanisms underlying the anticancer activities of the angucycline landomycin E. Biochem Pharmacol. 2007;74(12):1713-26.
[14] Lehka LV, Panchuk RR, Berger W, Rohr J, Stoika RS. The role of reactive oxygen species in tumor cells apoptosis induced by landomycin A. Ukr Biochem J. 2015;87(5):72-82.
[15] Dröse S, Brandt U. Molecular mechanisms of superoxide production by the mitochondrial respiratory chain. Adv Exp Med Biol. 2012;748:145-69.
[16] Riganti C, Gazzano E, Polimeni M, Costamagna C, Bosia A, Ghigo D. Diphenyleneiodonium inhibits the cell redox metabolism and induces oxidative stress. J Biol Chem. 2004;279(46):47726-31.
[17] Chen Q, Vazquez EJ, Moghaddas S, Hoppel CL, Lesnefsky EJ. Production of reactive oxygen species by mitochondria: central role of complex III. J Biol Chem. 2003;278(38):36027-31.
[18] Shchepina LA, Pletjushkina OY, Avetisyan AV, Bakeeva LE, Fetisova EK, Izyumov DS, Saprunova VB, Vyssokikh MY, Chernyak BV, Skulachev VP. Oligomycin, inhibitor of the F0 part of H+-ATP-synthase, suppresses the TNF-induced apoptosis. Oncogene. 2002;21(53):8149-57.
[19] Jagtap JC, Chandele A, Chopde BA, Shastry P. Sodium pyruvate protects against H(2)O(2) mediated apoptosis in human neuroblastoma cell line-SK-N-MC. J Chem Neuroanat. 2003;26(2):109-18.
[20] Samuni Y, Goldstein S, Dean OM, Berk M. The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine. Biochim Biophys Acta. 2013;1830(8):4117-29. Review.
[21] Minotti G, Menna P, Salvatorelli E, Cairo G, Gianni L. Anthracyclines: molecular advances and pharmacologic developments in antitumor activity and cardiotoxicity. Pharmacol Rev. 2004;56(2):185-229.
[22] Liou GY, Storz P. Reactive oxygen species in cancer. Free Radic Res. 2010;44(5):479-96.
[23] Lutzky J, Astor MB, Taub RN, Baker MA, Bhalla K, Gervasoni JE Jr, Rosado M, Stewart V, Krishna S, Hindenburg AA. Role of glutathione and dependent enzymes in anthracycline-resistant HL60/AR cells. Cancer Res. 1989;49(15):4120-5.
[24] Legrand O, Zittoun R, Marie JP. Role of MRP1 in multidrug resistance in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1999;13(4):578-84.
[25] Versantvoort CH, Broxterman HJ, Bagrij T, Scheper RJ, Twentyman PR. Regulation by glutathione of drug transport in multidrug-resistant human lung tumour cell lines overexpressing multidrug resistance-associated protein. Br J Cancer. 1995;72(1):82-9.