Biopolym. Cell. 2006; 22(6):468-474.
http://dx.doi.org/10.7124/bc.00074E
Біоорганічна хімія
Нуклеозиди з трициклічним агліконом. Рибонуклеозиди конденсованого 1,2,4-триазину – синтез і протигерпетична активність
1Алексеева І. В., 1Пальчиковська Л. Г., 2Рибалко С. Л., 1Усенко Л. С., 1Кобко А. С., 2Попова Л. А., 2Дядюн С. Т., 1Швед А. Д.
  1. Інститут молекулярної біології і генетики НАН України
    Вул. Академіка Заболотного, 150, Київ, Україна, 03680
  2. Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л. В. Громашевського АМН України
    вул. Амосова, 5, Київ, Україна, 03038

Abstract

Розроблено метод синтезу трициклічних агліконів на основі конденсованого 1,2,4-триазину та здійснено їхнє рибозилювання спрощеним методом силільної конденсації. Індивідуальність і будову отриманих сполук підтверджено методами хроматографії, УФ-, ПМР- і мас-спектроскопії. Високий таутомерний статус 3-оксо(3-тіоксо)-триазинобензотіазину (основи I, II) сприяє утворенню двох регіоізомерних нуклеозидів конденсованого триазину. Введення алкілмеркаптозамісника у положення 3 триазинового фрагмента молекули аглікону закріплює таутомерну форму з протоном у тіазиновому циклі, що дозволяє досягнути регіоспецифічності процесу. Дослідження токсичності та протигерпетичної активності синтезованих сполук (основ і нукле­озидів) у культурі клітин RK-13 показало, що найменш, токсичним і найефективнішим стосовно вірусу герпесу 2-го типу виявився 3-оксотриазинобензотіазин (базова основа). Його противірусні характеристики (індекс селективності та ефективна доза) є навіть кращими за такі ж для препарату порівняння ацикловіру (віролексу).
Keywords: аномальні нуклеозиди, трициклічні аглікони, вірус герпесу типу 2 (ВПГ-2), антивірусні агенти
Повний текст: (PDF, українською)

References

[1] Yin PD, Das D, Mitsuya H. Overcoming HIV drug resistance through rational drug design based on molecular, biochemical, and structural profiles of HIV resistance. Cell Mol Life Sci. 2006;63(15):1706-24.
[2] Korth C, May BC, Cohen FE, Prusiner SB. Acridine and phenothiazine derivatives as pharmacotherapeutics for prion disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(17):9836-41.
[3] Lin R-Y, Jones RJ, Mateucci M. Tricyclic 2'-Deoxycytidine Analogs: Syntheses and Incorporation into Oligodeoxynucleotides Which Have Enhanced Binding to Complementary RNA. J Am Chem. Soc. 1995.; 117(13): 3873-4.
[4] Zozulya VN, Blagoi YuP, Dubey IY, Fedoryak OD, Shcherbakova AS, Fedoryak DM. Stabilization of duplex and triplex complexes of oligothymidylate by covalently linked imidazophenazine glycoside. Biopolym Cell. 1998; 14(1):54-61.
[5] Thuong NT, Helene C. Sequence-specific recognition and modification of double-helical DNA by oligonucleotides. Angew Chem. 1993; 32(5): 666-90.
[6] Sandin P, Wilhelmsson LM, Lincoln P, Powers VE, Brown T, Albinsson B. Fluorescent properties of DNA base analogue tC upon incorporation into DNA--negligible influence of neighbouring bases on fluorescence quantum yield. Nucleic Acids Res. 2005;33(16):5019-25.
[7] Bobek M, Farka? J, Gut J. Nucleic acids components and their analogues. XCI. An improved synthesis of 6-azauracil and its 5-substituted derivatives. Collection of Czechoslovak Chemical Communications. 1967;32(3):1295–8.
[8] Chang PK. New 5-Substituted 6-Azauracils 1 . J Org Chem. 1961;26(4):1118–20.
[9] [Methods of investigating carbohydrates]. Ed. AYa Khorlin. M.: Mir, 1975. 445 p.
[10] Cristescu C, Badea V. Azauracil derivatives with potential cytostatic activity. VII. Thionation of 5-benzylthio-6-azauracil. Rev Roum Chim. 1969; 14: 135-140.
[11] Alexeeva IV, Palchikovskaya LI, Nosach LN, Usenko LS, Zhovnovataya VL, Dyachenko NS. The glycosilic analogues of 6-aza-cytidine: synthesis and antiviral activity. Biopolym Cell. 2004; 20(5):435-9.
[12] Barquero AA, Alch? LE, Coto CE. Antiviral activity of meliacine on the replication of a thymidine kinase-deficient mutant of Herpes simplex virus type 1 alone and in combination with acyclovir. Int J Antimicrob Agents. 1997;9(1):49-55.
[13] Preclinical studies of drugs. Guidelines. Kyiv, 2001;371-96.
[14] Roth B, Schloemer LA. 5-Arylthiopyrimidines. III. Cyclization of 4-Hydroxy Derivatives to 10H-Pyrimido[5,4-b][1,4]benzothiazines (1,3-Diazaphenothiazines) 1 . J Org Chem. 1963;28(10):2659–72.
[15] Lukevic EYa, Zabolotskaya AE. Silyl nucleoside synthesis method. Riga: Zinatne, 1985. 440 p.
[16] Ienaga K, Pfleiderer W. Nucleoside, XXV. Synthese und Eigenschaften von Alloxazin-nucleosiden. Chem Ber. 1977;110(10):3449–55.
[17] Wang Z, Rizzo CJ. Regioselective synthesis of beta-N1- and beta-N3-alloxazine nucleosides. Org Lett. 2000;2(2):227-30.
[18] Goryunova OV, Korbukh IA, Preobrazhenskaya MN, Chernyshev AI. Nucleosides of 5-methylmercapto-6H-pyrazolo (4,3-d) pyrimidinone-7. Bioorg Khim. 1979; 5 (9):1361-8
[19] Melnik SYa, Bakhmedova AA, Volodin YuYu, Preobrazhenskaya MN, Chernyshev AI, Esipov SE, Navashin SM. Synthesis of reumycin glycoside derivatives. Bioorg Khim. 1981; 7 (11):1723-30
[20] Bretner M, Baier A, Kopa?ska K, Najda A, Schoof A, Reinholz M, Lipniacki A, Piasek A, Kulikowski T, Borowski P. Synthesis and biological activity of 1H-benzotriazole and 1H-benzimidazole analogues--inhibitors of the NTpase/helicase of HCV and of some related Flaviviridae. Antivir Chem Chemother. 2005;16(5):315-26.
[21] Zagorodnya S, Nesterova N, Alexeeva I, Palchikovskaya L, Baranova G, Kobko A, Golovan A. Studying of anti Epstein-Barr virus activity of new triazine bearing tricyclic bases and their N-glycosidic derivatives. Abstrs of 19-th Int. Conf. on Antiviral Research (San Juan, Puerto Rico, May 7—11, 2006). San Juan, 2006:A69—A70.