Selective inhibition of metastasis in vivo, partly through disruption of nucleoli

Автор(и)

  • К. Ж. Франковски Автор
  • С. Ванг Автор
  • С. Патняк Автор
  • Ф. Ж. Шоен Автор
  • Н. Соутхал Автор
  • Д. Лі Автор
  • Я. Тепер Автор
  • В. Сун Автор
  • І. Кандела Автор
  • Д. Ху Автор
  • С. Декстрас Автор
  • З. Кнотс Автор
  • Я. Біан Автор
  • Дж. Нортон Автор
  • С. Тіт Автор
  • М. А. Левандовська Автор
  • Ю. Вень Автор
  • К. І. Фарлі Автор
  • Л. М. Грінер Автор
  • Дж. Султан Автор
  • З. Менг Автор
  • М. Чжоу Автор
  • Т. Вілімас Автор
  • А. С. Пауерс Автор
  • С. Козлов Автор
  • К. Нагасіма Автор
  • Х. С. Квадри Автор
  • М. Фанг Автор
  • К. Лонг Автор
  • О. Ханолкар Автор
  • У. Чень Автор
  • Дж. Кан Автор
  • Х. Хуанг Автор
  • Е. Чоу Автор
  • Е. Голдберг Автор
  • К. Фельдман Автор
  • Р. Сі Автор
  • Х. Р Кім Автор
  • Г. Сахагян Автор
  • С. Я. Басерга Автор
  • А. Мазар Автор
  • М. Феррер Автор
  • У. Чжен Автор
  • А. Шилатифард Автор
  • Дж. Оббе Автор
  • У. Рудлофф Автор
  • Дж. Дж. Маруган Автор
  • С. Хуанг Автор

DOI:

https://doi.org/10.7124/bc.0009C9

Анотація

Identification and development of effective anti-cancer drugs using PNC as a phenotypic marker for metastatic potential of cancer cells. Methods: To identify compounds selectively targeting the metastatic state, we used the perinuclear compartment (PNC), a complex nuclear structure associated with metastatic behaviors of cancer cells, as a phenotypic marker for a high-content screen of over 140,000 structurally diverse compounds. Extensive medicinal chemical optimization of a screening hit yielded metarrestin, which has been evaluated for in vitro and in vivo efficacy against xenograft tumor growth and metastasis from three type’s human cancers in animal models. Biochemical and cellular characterizations have identified some of the modes of action for metarrestin. Results: Metarrestin disassembles PNCs in multiple cancer cell lines, inhibits invasion in vitro, blocks metastatic development in three mouse models of human cancer, and extends survival of mice in a metastatic pancreatic cancer xenograft model even when macrometastasis have developed. Metarrestin induces little toxicity or discernable adverse effects in animals when treated daily up to 4 months. Metarrestin selectively disrupts the nucleolar structure and inhibits RNA polymerase (Pol) I transcription in cancer cells, at least in part by interacting with the translation elongation factor eEF1A2. Thus, metarrestin represents a potential therapeutic approach for the treatment of metastatic cancer. Conclusion: PNC and nucleoli may play roles in metastatic cancer development.

Завантаження

Опубліковано

2019-05-20

Номер

Розділ

Хроніка та інформація