Biopolym. Cell. 2017; 33(3):183-205.
Биоорганическая химия
Изучение противораковой и противопаразитной активности тиопирано[2,3-d]тиазолов с норборнановым фрагментом
1Крищишин А. П., 1, 2Атаманюк Д. В., 1Каминский Д. В., 3Грелье Ф., 1Лесык Р. Б.
  1. Львовький национальный медицинский университет имени Даниила Галицкого
    ул. Пекарьска, 69, Львов, Украина, 79010
  2. Emanine Ltd
    ул. А. Матросова, 23, Киев, Украина, 01103
  3. Национальный музей природы, UMR 7245 CNRS MCAM, Сорбонна университеты
    CP 52, 57 ул. Кувье, Париж 75005, Франция

Abstract

Цель. Изучение антиопухолевой и трипаноцидной активности серии новых тиопирано[2,3-d]тиазолов из нор-борнановым фрагментом в молекулах. Методы. органический синтез, аналитические и спектральные методы, фармакологический скрининг, COMPARE и SAR анализы. Результаты. Для получения соединений с соответствующим фармакологическим профилем синтезированы новые производные тиопирано[2,3-d]тиазола с норборнановым фрагментом в молекулах, которые модифицированы по положениям С9 и N5 базового гетероцикла. Идентифицирован ряд соединений с существенным уровнем ингибирования роста раковых клеток, среди которых соединение-хит N1-(4-хлорфенил)-2-{2-[6-оксо-5,9-дитиа-7-азатетрацикло[9.2.1.02,10.04,8]тетрадец-4(8)-ен-3-ил]фенокси}ацетамид IId, который селективно ингибирует линии клеток лейкемии в субмикромолярных концентрациях. Кроме того, некоторые тіопірано[2,3-d]тіазолы также проявляют перспективную протитрипаносомную активность. Выводы. Синтезированы новые тиопирано[2,3-d]тиазолы с норборнановым фрагментом у молекулах, а также их производные с различными заместителями в положениях N5 и C9 базовой гетероциклической системы. Соединения проявили существенный уровень противоопухолевой активности и могут быть использованы для дальнейшей структурной оптимизации как потенциальные противораковые агенты. Кроме того, соединения с высоким уровнем противоопухолевого эффекта in vitro ингибируют рост Trypanosoma brucei brucei. Сочетание антираковой и противотрипаносомной активности синтезированных соединений может быть основой для дальнейшей оптимизации структуры и поиска возможных механизмов реализации их биологической активности.
Keywords: тиопирано[2,3-d]тиазолы, норборнан, синтез, антираковая активность, противотрипаносомная активность, SAR

References

[1] Lesyk R, Zimenkovsky B, Atamanyuk D, Jensen F, Kieć-Kononowicz K, Gzella A. Anticancer thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazol-2-ones with norbornane moiety. Synthesis, cytotoxicity, physico-chemical properties, and computational studies. Bioorg Med Chem. 2006; 14(15):5230-40.
[2] Atamanyuk D, Zimenkovsky B, Lesyk R. Synthesis and anticancer activity of novel thiopyrano[2,3-d]thiazole-based compounds containing norbornane moiety. J Sulf Chem. 2008; 29(2):151-62.
[3] Zelisko N, Atamanyuk D, Ostapiuk Y, Bryhas A, Matiychuk V, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of fused thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazoles via hetero-Diels-Alder reaction related tandem and domino processes. Tetrahedron, 2015; 71(50):9501-8.
[4] Kaminskyy D, Vasylenko O, Atamanyuk D, Gzella A, Lesyk R. Isorhodanine and thiorhodanine motifs in the synthesis of fused thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazoles. Synlett. 2011; 10:1385-88.
[5] Kryshchyshyn A, Atamanyuk D, Lesyk R. Fused thiopyrano[2,3-d]thiazole derivatives as potential anticancer agents. Sci Pharm. 2012; 80(3):509-29.
[6] Atamanyuk D, Zimenkovsky B, Atamanyuk V, Nektegayev I, Lesyk R. Synthesis and biological activity of new thiopyrano[2,3-d]thiazoles containing a naphthoquinone moiety. Sci Pharm. 2013; 81(2):423-36.
[7] Reginato M, Bailey S, Krakow S, Minami C, Ishii S, Tanaka H, Lazar M. A potent antidiabetic thiazolidinedione with unique peroxisome proliferator-activated receptor gamma activating properties. J Biol Chem. 1998; 273(49):32679–84.
[8] Kador P, Kinoshita J, Sharpless N. Aldose reductase inhibitors: a potential new class of agents for the pharmacological control of certain diabetic complications. J Med Chem. 1985; 28(7):841-9.
[9] Charlier C, Mishaux C. Dual inhibition of cyclooxygenase-2 (COX-2) and 5-lipoxygenase (5-LOX) as a new strategy to provide safer non-steroidal anti-inflammatory drugs. Eur J Med Chem. 2003; 38(7–8):645-59.
[10] Herrmann W, Satzinger G, Herrmann M, Steinbrecher W, Bahrmann H. (+)-(3-Methyl-4-oxo-5N-piperidinothiazolidin-2-ylidene)acetic acid esters, method of preparation and use, Patent No. 4,255,433, 1981.
[11] Löscher W, Hodenberg A, Nolting B, Fassbender CP, Taylor C. Ralitoline: a reevaluation of anticonvulsant profile and determination of "active" plasma concentrations in comparison with prototype antiepileptic drugs in mice. Epilepsia. 1991; 32(4):560-8.
[12] Mendgen T, Steuer C, Klein C. Privileged scaffolds or promiscuous binders: a comparative study on rhodanines and related heterocycles in medicinal chemistry, J Med Chem. 2012; 55(2):743-53.
[13] Senkiv J, Finiuk N, Kaminskyy D, Havrylyuk D, Wojtyra M, Kril I, Gzella A, Stoika R, Lesyk R. 5-Ene-4-thiazolidinones induce apoptosis in mammalian leukemia cells. Eur J Med Chem. 2016; 117:33-46.
[14] Baell J, Holloway G. New substructure filters for removal of pan assay interference compounds (PAINS) from screening libraries and for their exclusion in bioassays. J Med Chem. 2010; 53(7):2719-40.
[15] Baell J, Walters MA. Chemical con artists foil drug discovery. Nature, 2014; 513(7519):481-3.
[16] Atamanyuk D, Zimenkovsky B, Atamanyuk V, Lesyk R. 5-Ethoxymethylidene-4-thioxo-2-thiazolidinone as versatile building block for novel biorelevant small molecules with thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazole core. Synth Commun. 2014; 44(2):237-44.
[17] Kryshchyshyn A, Zimenkovsky B, Lesyk R. Synthesis and anticancer activity in vitro of isothiochromeno[3,4-d]thiazole derivarives. Annales UMCS. 2008; XXI(1):247-51.
[18] Kryshchyshyn A, Kaminskyy D, Grellier P, Lesyk R. Trends in research of antitrypanosomal agents among synthetic heterocycles. Eur J Med Chem. 2014; 85:51-64.
[19] Kryshchyshyn A, Kaminskyy D, Zelisko N, Khyluk D, Grellier Ph, Lesyk R. The study of the antityrpanosomal activity of thiazolidinones and related heterocyclic systems. J Org Pharm Chem. 2013; 11(2):57-62.
[20] Zelisko N, Atamanyuk D, Vasylenko O, Grellier P, Lesyk R. Synthesis and antitrypanosomal activity of new 6,6,7-trisubstituted thiopyrano[2,3-d][1,3]thiazoles. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22(23):7071-4.
[21] Lozynskyi A, Kaminskyy D, Romanchyshyn K, Semenciv N, Ogurtsov V, Nektegayev I, Lesyk R. Screening of antioxidant and anti-inflammatory activities among thiopyrano[2,3-d]thiazoles. Biopolym Cell. 2015; 31(2):131-7.
[22] Lesyk R, Zimenkovsky B, Kaminskyy D, Kryshchyshyn A, Havryluk D, Atamanyuk D, Subtel'na I, Khyluk D. Thiazolidinone motif in anticancer drug discovery. Experience of DH LNMU medicinal chemistry scientific group. Biopolym Cell. 2011; 27(2):107-17.
[23] Kaminskyy D, Kryshchyshyn A, Nektegayev I, Vasylenko O, Grellier P, Lesyk R. Isothiocoumarin-3-carboxylic acid derivatives: synthesis, anticancer and antitrypanosomal activity evaluation. Eur J Med Chem. 2014; 75:57-66.
[24] Steverding D, Wang X. Trypanocidal activity of the proteasome inhibitor and anti-cancer drug bortezomib. Parasit Vectors. 2009; 2(1):29.
[25] Deterding A, Dungey F, Thompson K, Steverding D. Anti-trypanosomal activities of DNA topoisomerase inhibitors. Acta Tropica. 2005; 93(3):311-6.
[26] Kaminskyy D, Zimenkovsky B, Lesyk R. Synthesis and in vitro anticancer activity of 2,4-azolidinedione-acetic acids derivatives. Eur J Med Chem. 2009; 44(9):3627-36.
[27] Monks A, Scudiero D, Skehan P, Shoemaker R, Paull K, Vistica D, Hose C, Langley J, Cronise P, Vaigro-Wolff A, Gray-Goodrich M, Campbell H, Mayo J, Boyd M. Feasibility of a high-flux anticancer drug screen using a diverse panel of cultured human tumor cell lines. J Natl Cancer Inst. 1991; 83:757-66.
[28] Boyd M, Paull K. Some practical considerations and applications of the national cancer institute in vitro anticancer drug discovery screen. Drug Dev Res. 1995; 34:91-109.
[29] Boyd MR. The NCI In Vitro Anticancer Drug Discovery Screen. In: Teicher B.A. (Ed.), Cancer Drug Discovery and Development, Vol. 2, Humana Press, Totowa, New York, 1997:23-43.
[30] Lethu S, Bosc D, Mouray E, Grellier P, Dubois J. New protein farnesyltransferase inhibitors in the 3-arylthiophene 2-carboxylic acid series: diversification of the aryl moiety by solid-phase synthesis. J Enzyme Inhib Med Chem. 2013; 28(1):163-71.
[31] Pérez-Cruz F, Serra S, Delogu G, Lapier M, Diego Maya J, Olea-Azar C, Santana L, Uriarte E. Antitrypanosomal and antioxidant properties of 4-hydroxycoumarins derivatives. Bioorg Med Chem Lett. 2012; 22(17):5569-73.
[32] Matiychuk V, Lesyk R, Obushak M, Gzella A, Atamanyuk D, Ostapiuk Y, Kryshchyshyn A. A new domino-Knoevenagel–hetero-Diels–Alder reaction. Tetrahedron Lett. 2008; 49(31):4648-51.
[33] Zhou H, Wu S, Zhai S, Liu A, Sun Y, Li R, Zhang Y, Ekins S, Swaan P, Fang B, Zhang B, Yan B. Design, synthesis, cytoselective toxicity, structure–activity relationships, and pharmacophore of thiazolidinone derivatives targeting drug-resistant lung cancer cells. J Med Chem. 2008; 51(5):1242–51.
[34] Wu S, Guo W, Teraishi F, Pang J, Kaluarachchi K, Zhang L, Davis J, Dong F, Yan B, Fang B. Anticancer activity of 5-benzylidene-2-phenylimino-1,3-thiazolidin-4-one (BPT) analogs. Med Chem. 2006; 2(6):597–605.
[35] Kaminskyy D, Bednarczyk-Cwynar B, Vasylenko O, Kazakova O, Zimenkovsky B, Zaprutko L, Lesyk R. Synthesis of new potential anticancer agents based on 4-thiazolidinone and oleanane scaffolds. Med Chem Res. 2012; 21(11):3568-80.
[36] Bhat B, Ponnala S, Sahu D, Tiwari P, Tripathi B, Srivastava A. Synthesis and antihyperglycemic activity profiles of novel thiazolidinedione derivatives. Bioorg Med Chem. 2004; 12(22):5857-64.
[37] Shoemaker R. The NCI60 human tumour cell line anticancer drug screen. Nat Rev Cancer. 2006; 6(10):813-23
[38] Zaharevitz DW, Holbeck SL, Bowerman C, Svetlik PA. COMPARE: a web accessible tool for investigating mechanisms of cell growth inhibition. J Mol Graphics Model. 2002; 20(4):297–303.
[39] Havrylyuk D, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Zaprutko L, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of novel thiazolone-based compounds containing pyrazoline moiety and evaluation of their anticancer activity. Eur J Med Chem. 2009; 44(4):1396–404.
[40] Subtel'na I, Atamanyuk D, Szyman´ska E, Kiec´-Kononowicz K, Zimenkovsky B, Vasylenko O, Gzella A, Lesyk R. Synthesis of 5-arylidene-2-amino-4-azolones and evaluation of their anticancer activity. Bioorg Med Chem. 2010; 18(14):5090–102.