Biopolym. Cell. 2021; 37(3):177-184.
Биоорганическая химия
Идентификация новых ингибиторов протеинкиназы CK2 среди производных индазола
1Вдовин В. С., 1Лукашов С. С., 1Борисенко И. П., 1Боровиков А. В., 1Протопопов Н. В., 1Бджола В. Г., 1Ярмолюк С. Н.
  1. Институт молекулярной биологии и генетики НАН Украины
    ул. Академика Заболотного, 150, Киев, Украина, 03143

Abstract

Цель. Синтез новых биоизостеров пурина – производных индазола и проверка ингибирующей активности полученных соединений относительно протеинкиназы СК2 в системе in vitro. Методы. Химический синтез, спектроскопия ЯМР на ядрах 1H и 13C, метод ВЭЖХ с масс-детектором. Определение остаточной энзимной активности по расходу АТФ и люминесценции люциферазной реакции в системе Kinase-Glo®. Результаты. Известные синтетические методы химии индазола были впервые применены для синтеза 3-арил-индазол-7-карбоновых кислот. Были существенно усовершенствованы условия кросс-сочетания производных 3-бром-индазола с арилборными кислотами. 3-арил-индазол 5- и 7-карбоновые кислоты продемонстрировали в люциферазном киназном тесте IC50 в пределах 3.1–6.5 μM. Выводы. Был разработан синтез 3-арил-индазол-7-карбоновых кислот. Среди производных 3-арил-индазол 5- и 7-карбоновых кислот были обнаружены новые ингибиторы протеинкиназы CK2. Было продемонстрировано решающее влияние карбоксильной группы на ингибирующую активность исследованных соединений.
Keywords: Индазол, химический синтез, люминесцентный люциферазный тест, ингибитор протеинкиназы, протеинкиназа CK2

References

[1] Bian Y, Ye M, Wang C, Cheng K, Song C, Dong M, Pan Y, Qin H, Zou H. Global screening of CK2 kinase sub-strates by an integrated phosphoproteomics workflow. Sci Rep. 2013; 3(3460):1-7.
[2] Ahmad KA, Wang G, Unger G, Slaton J, Ahmed K. Protein kinase CK2 - a key suppressor of apoptosis. Ad-vances in Enzyme Regulation. 2008; 48:179-87.
[3] Ruzzene M, Pinna LA. Addiction to protein kinase CK2: a common denominator of diverse cancer cells? Biochim Biophys Acta. 2010; 1804(3):499-504.
[4] Christian Borgo and Maria Ruzzene Role of protein kinase CK2 in antitumor drug resistance. J Exp Clin Cancer Res. 2019; 38:287.
[5] Wilson LK, Dhillon N, Thorner J, Martin GS. Casein kinase II catalyzes tyrosine phosphorylation of the yeast nucleolar immunophilin Fpr3. J Biol Chem. 1997; 272(20):12961-12967.
[6] Faust M, Montenarh M. Subcellular localization of protein kinase CK2: A key to its function? Cell Tissue Res. 2000; 301(3):329-340.
[7] Sarno S, Pinna LA. Protein kinase CK2 as a druggable target. Mol Biosyst. 2008; 4(9):889-894.
[8] Sarno S, Reddy H, Meggio F, Ruzzene M, Davies SP, Donella-Deana A, Shugar D, Pinna LA. Selectivity of 4,5,6,7-tetrabromobenzotriazole, an ATP site-directed inhibitor of protein kinase CK2 ('casein kinase-2'). FEBS Lett. 2001; 496(1):44-48.
[9] Battistutta R, De Moliner E, Sarno S, Zanotti G, Pinna LA. Structural features underlying selective inhibition of protein kinase CK2 by ATP site-direc-ted tetrabromo-2-benzotriazole. Protein Sci. 2001; 10(11):2200-2206.
[10] Szyszka R, Grankowski N, Felczak K, Shugar D. Halogenated benzimidazoles and benzotriazoles as selective inhibitors of protein kinases CK I and CK II from Saccharomyces cerevisiae and other sour-ces. Biochim Biophys Res Commun. 1995; 208(1):418-424.
[11] Pagano M, Andrzejewska M, Ruzzene M, Sarno S, Cesaro L, Bain J, Elliott M, Meggio F, Kazimierczuk Z, Pinna LA. Optimization of protein kinase CK2 inhibitors derived from 4,5,6,7-tetrabromobenzimidazole. J Med Chem. 2004; 47(25):6239-6247.
[12] Wąsik R, Wińska P, Poznański J, Shugar D. Isomeric mono-, di-, and tri-bromobenzo-1H-triazoles as inhibitors of human protein kinase CK2α. PLoS One. 2012; 7(11):e48898.
[13] Gianoncelli A, Cozza G, Orzeszko A, Meggio F, Kazimierczuk Z, Pinna LA. Tetraiodobenzimidazoles are potent inhibitors of protein kinase CK2. Bioorg Med Chem. 2009; 17(20):7281-7289.
[14] Meggio F, Shugar D, Pinna L. Ribofuranosyl-benzimidazole derivatives as inhibitors of casein kinase-2 and casein kinase-1. Eur J Biochem. 1990; 187(1):89-94.
[15] Yim H, Lee Y, Lee S. Emodin, an anthraquinone derivative isolated from the rhizomes of Rheum palmatum, selectively inhibits the activity of casein kinase II as a competitive inhibitor. Planta Med. 1999; 65(1):9-13.