Biopolym. Cell. 2021; 37(2):125-142.
Биоорганическая химия
Дизайн, синтез и противосудорожное активность новых диацилтиосемикарбазидов
1Холодняк Е. В., 1Ставицкий В. В., 1Казунин М. С., 1Бухтиярова Н. В., 1Берест Г. Г., 1Беленичев И. Ф., 1Коваленко С. И.
  1. Запорожский государственный медицинский университет
    проспект Маяковского, 26, Запорожье, Украина, 69035

Abstract

Цель. Направленный поиск противосудорожных агентов среди неизвестных диацилтиосемикарбазидов с обсуждением взаимосвязи «структура-активность». Методы. Органический синтез; молекулярный докинг; спектральные методы; пентилентетразольные судороги, статистические методы. Результаты. Разработана стратегия поиска новых противосудорожных агентов среди неизвестных диацилтиосемикарбазидов с использованием виртуально-ориентированного скрининга к активным центрам ферментов и натриевых каналов, лежащих в основе механизма действия противоэпилептических препаратов. Синтез диацилтиосемикарбазидов проведено методом in situ, взаимодействием циклоалканкарбонилхлоридов с изотиоцианатом аммония с последующим нуклеофильным присоединением гидразидов циклоалкил-(аралкил-, арил, гетарил-)карбоновых кислот. Особенности строения синтезированных соединений подтверждены спектральными методами (хромато- и 1H-ЯМР-спектры). Биологический скрининг показал, что диацилтиосемикарбазиды (2) на экспериментальной модели пентилентеразольних судорог у крыс увеличивают латентный период судорог в 2.77–7.82 раза, уменьшают продолжительность тонико-клонических приступов на 1.23–5.59 мин. и предотвращают смертность на 30–60 %, по отношению к контрольной группе животных. Показано, что диацилтиосемикарбазиды (2.6, 2.15, 2.22, 2.18) с циклопропан-(циклопентан-) карбоксамидной группой у молекуле проявляют противосудо-рожную активность, превышающую или конкурирующую с эталонным препаратом Депакин. Выводы. Получен ряд новых диацилтиосемикарбазидов, проведен первичный скриниг на противосудорожную активность, обсуждена взаимосвязь «структура-активность» и выявлено активное соединение для дальнейших более глубоких фармакологических исследований.
Keywords: диацилтиосемикарбазиды, дизайн, синтез, пентилентетразольные судороги, противосудорожная активность

References

[1] Aldenkamp AP, De Krom M, Reijs R. Newer antiepileptic drugs and cognitive issues. Epilepsia. 2003;44 Suppl 4:21-9.
[2] Lundberg S, Eeg-Olofsson O. Rolandic epilepsy: a challenge in terminology and classification. Eur J Paediatr Neurol. 2003;7(5):239-41.
[3] Lima JM. The new drugs and the strategies to manage epilepsy. Curr Pharm Des. 2000;6(8):873-8.
[4] Bialer M, White HS. Key factors in the discovery and development of new antiepileptic drugs. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(1):68-82.
[5] Al-Otaibi F. An overview of structurally diversified anticonvulsant agents. Acta Pharm. 2019;69(3):321-44.
[6] Lee H, Le HV, Wu R, Doud E, Sanishvili R, Kellie JF, Compton PD, Pachaiyappan B, Liu D, Kelleher NL, Silverman RB. Mechanism of Inactivation of GABA Aminotransferase by (E)- and (Z)-(1S,3S)-3-Amino-4-fluoromethylenyl-1-cyclopentanoic Acid. ACS Chem Biol. 2015;10(9):2087-98.
[7] Masereel B, Lambert DM, Dogné JM, Poupaert JH, Delarge J. Anticonvulsant activity of pyrid-3-yl-sulfonyl ureas and thioureas. Epilepsia. 1997;38(3):334-7.
[8] Pandeya SN, Mishra V, Singh PN, Rupainwar DC. Anticonvulsant activity of thioureido derivatives of acetophenone semicarbazone. Pharmacol Res. 1998;37(1):17-22.
[9] Pandeya SN, Mishra V, Ponnilavarasan I, Stables JP. Anticonvulsant activity of p-chlorophenyl substituted arylsemicarbazones--the role of primary terminal amino group. Pol J Pharmacol. 2000;52(4):283-90.
[10] Celen AO, Kaymakcioglu B, Gumru S, Toklu HZ, Aricioglu F. Synthesis and anticonvulsant activity of substituted thiourea derivatives. Marmara Pharm J. 2011; 15: 43–7.
[11] Kumar D, Sharma VK, Kumar R, Singh T, Singh H, Singh AD, Roy RK. Design, synthesis and anticonvulsant activity of some new 5,7-dibromoisatin semicarbazone derivatives. EXCLI J. 2013;12:628-40.
[12] Celen AO, Kaymakcioglu B, Gumru S, Toklu HZ, Aricioglu F. Synthesis and anticonvulsant activity of substituted thiourea derivatives. Marmara Pharm J. 2011; 15: 43–7.
[13] Aggarwal N, Mishra P. Synthesis of 4-aryl substituted semicarbazones of some terpenes as novel anticonvulsants. J Pharm Pharm Sci. 2004;7(2):260-4.
[14] Divar M, Yeganeh Y, Jamshidzadeh A, Heidari R, Khabnadideh S. Anticonvulsant activity of some semicarbazone and thiosemicarbazone derivatives of isatin on PTZ induced seizure. J Innov Appl Pharm Sci. 2017; 2(3): 4–14.
[15] Talele TT. The "Cyclopropyl Fragment" is a Versatile Player that Frequently Appears in Preclinical/Clinical Drug Molecules. J Med Chem. 2016;59(19):8712-56.
[16] Agrawal S, Jain J, Kumar A, Gupta P, Garg V. Synthesis molecular modeling and anticonvulsant activity of some hydrazone, semicarbazone, and thiosemicarbazone derivatives of benzylidene camphor. Res Rep Med Chem. 2014; 4: 47–58.
[17] Gajbhiye A. Synthesis and anticonvulsant activity of some 1-cyclohexylidine/ cycloheptylidine-4-substitued semicarbazide derivatives. Int J Pharmacol Pharmaceut Tech. 2017; 1(2): 51–6.
[18] He X, Zhong M, Yang J, Wu Z, Xiao Y, Guo H, Hu X. Synthesis and anticonvulsant activity of 1-(2-(8-(benzyloxy)quinolin-2-yl)-1-butyrylcyclopropyl)-3-substituted urea derivatives. Chem Biol Drug Des. 2012;79(5):771-9.
[19] Carruthers W, Coldham I. ‘Modern Methods of Organic Synthesis 4th edition’. Cambridge: University Press, 2004; 493p.
[20] Kholodniak OV, Kazunin MS, Meyer F, Kovalenko SI, Steffens KG. Novel N-Cycloalkylcarbonyl-N'-arylthioureas: Synthesis, Design, Antifungal Activity and Gene Toxicity. Chem Biodivers. 2020;17(7):e2000212.
[21] Macdonald RL, Greenfield LJ Jr. Mechanisms of action of new antiepileptic drugs. Curr Opin Neurol. 1997;10(2):121-8.
[22] Hanaya R, Arita K. The New Antiepileptic Drugs: Their Neuropharmacology and Clinical Indications. Neurol Med Chir (Tokyo). 2016;56(5):205-20.
[23] Trott O, Olson AJ. AutoDock Vina: improving the speed and accuracy of docking with a new scoring function, efficient optimization, and multithreading. J Comput Chem. 2010;31(2):455-61.
[24] European convention for the protection of vertebrate animal used for experimental and other scientific purposes. Council of Europe: Strasbourg. 1986
[25] Golovenko MA, Gromov LO. Doklinichne vivchennya spetsifichnoyi aktivnosti potentsiinih protisudomnih preparativ. Kyiv: Metodichni rekomendatsiyi. DFC MOZ Ukrainy, 2003; 26 p.
[26] Lapach SN, Chubenko AV, Babich PN. Statisticheskie metodyi v mediko-biologicheskih issledovaniyah s ispolzovaniem EXCEL. Kyiv: Morion, 2001; 408 p
[27] Breitmaier E. Structure Elucidation by NMR in Organic Chemistry. Wiley: A Practical Guide/Eberhard Breitmaier. 3rd Revised Ed, 2002; 68p.