Biopolym. Cell. 2015; 31(1):46-56.
Биомедицина
Ассоциация аллельных полиморфизмов генов системы матриксного Gla-протеина с острым коронарным синдромом в украинской популяции
1Гарбузова В. Ю., 2Строй Д. А., 2Досенко В. Е., 1Обухова О. А., 1Атаман А. В.
  1. Сумской государственный университет.
    ул. Римського-Корсакова, 2, Сумы, Украина, 40007
  2. Институт физиологии им. А. А. Богомольца НАН Украины
    ул. Академика Богомольца, 4, Киев, Украина, 01024

Abstract

Кальцификация сосудистой стенки является неблагоприятным прогностическим фактором фатальных последствий острого коронарного синдрома (ОКС). Важным защитным фактором сосудов от эктопической кальцификации является система матриксного Gla-протеина, которая включает MGP, VDR, VKOR, GGCX, BMP-2. Полиморфизм генов, которые кодируют структуру данных белков, определяет их активность и возможно влияет на интенсивность кальцификации и исход ОКС. Цель. Проанализировать связь между ОКС и полиморфными вариантами генов: MGP (rs1800802, rs1800801, rs4236), VDR (rs2228570, rs1544410, rs7975232, rs7 31236), GGCX (rs699664), VKORC1 (rs2359612), BMP-2 (rs2273 073). Методы. Для генотипирования была использована венозная кровь 118 пациентов с ОКС и 234 здоровых индивидуумов (контрольная группа). Определение полиморфизма генов системы матриксного Gla-протеина проводили с помощью метода полимеразной цепной реакции с последующим анализом длины рестрикционных фрагментов при выявлении их путем электрофореза в агарозном геле. Результаты. Риск ОКС у носителей минорного аллеля A/A (rs180 0801) в 2,8 раза; G/G (rs1544410) в 2,1 раза; A (rs699664) и C (rs2359612) в 2 раза выше, чем у носителей основного аллеля. Лучшей классификационной моделью является двухкомпонентная модель, которая включает полиморфные варианты (rs1800801, rs4236) гена MGP (прогностическая способность 63 % по методу МDR и 68 % по методу Random forest). Совпадение у одного пациента сходных по направленности вариантов генотипа по указанным полиморфизмам ассоциируется с увеличением риска ОКС: у гетерозигот по обоим полиморфизм он повышается в 2,1 раза, а у гомозигот по минорным аллелям – в 6,3 раза. Выводы. Существует связь между ОКС и некоторыми полиморфными вариантами генов системы матриксного Gla-протеина: MGP (rs1800801), VDR (rs1544410), GGCX (rs699 664), VKORC1 (rs2359612). Это свидетельствует о большом риске осложнений у пациентов с ОКС, которые имеют генотипы A/A (rs1800801), G/G (rs1544410), A/A (rs699664) and C/C (rs2359612).
Keywords: острый коронарный синдром, алле­льный полиморфизм, матриксный Gla-протеин

References

[1] Abedin M, Tintut Y, Demer LL. Vascular calcification: mechanisms and clinical ramifications. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24(7):1161-70.
[2] Atkinson J. Age-related medial elastocalcinosis in arteries: mechanisms, animal models, and physiological consequences. J Appl Physiol (1985). 2008;105(5):1643-51.
[3] Dao HH, Essalihi R, Bouvet C, Moreau P. Evolution and modulation of age-related medial elastocalcinosis: impact on large artery stiffness and isolated systolic hypertension. Cardiovasc Res. 2005;66(2):307-17.
[4] Guzman RJ. Clinical, cellular, and molecular aspects of arterial calcification. J Vasc Surg. 2007;45 Suppl A:A57-63.
[5] Lanzer P. [M?nckeberg media calcinosis]. Z Kardiol. 1998;87(8):586-93.
[6] Lehto S, Niskanen L, Suhonen M, R?nnemaa T, Laakso M. Medial artery calcification. A neglected harbinger of cardiovascular complications in non-insulin-dependent diabetes mel­litus. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1996; 16 (8):978–83.
[7] Wayhs R, Zelinger A, Raggi P. High coronary artery calcium scores pose an extremely elevated risk for hard events. J Am Coll Cardiol. 2002;39(2):225-30.
[8] Garbuzova VYu, Ataman AV. Matrix Gla-protein and its role in vascular calcification. Int J Physiol Pathophysiol. 2012; 3(1):79–99.
[9] Proudfoot D, Shanahan CM. Molecular mechanisms mediating vascular calcification: role of matrix Gla protein. Nephrology (Carlton). 2006;11(5):455-61.
[10] Weissen-Plenz G, Nitschke Y, Rutsch F. Mechanisms of arterial calcification: spotlight on the inhibitors. Adv Clin Chem. 2008;46:263-93.
[11] Shao JS, Cheng SL, Sadhu J, Towler DA. Inflammation and the osteogenic regulation of vascular calcification: a review and perspective. Hypertension. 2010;55(3):579-92.
[12] Garbuzova VY, Gurianova VL, Stroy DA, Dosenko VE, Parkhomenko AN, Ataman AV. Association of matrix Gla protein gene allelic polymorphisms (G(-7)?A, T(-138)?C and Thr(83)?Ala) with acute coronary syndrome in the Ukrainian population. Exp Clin Cardiol. 2012 Spring;17(1):30-3.
[13] Ataman AV, Garbuzova VYu, Ataman YuA, Matlaj OI, Obu­khova OA. Investigation of the MGP promoter and exon 4 polymorphisms in patients with ischemic stroke in the Uk­rainian population. J Cell Mol Biol. 2012; 10(1):19–26.
[14] Brancaccio D, Biondi ML, Gallieni M, Turri O, Galassi A, Cecchini F, Russo D, Andreucci V, Cozzolino M. Matrix GLA protein gene polymorphisms: clinical correlates and cardiovascular mortality in chronic kidney disease patients. Am J Nephrol. 2005;25(6):548-52.
[15] Crosier MD, Booth SL, Peter I, Dawson-Hughes B, Price PA, O'Donnell CJ, Hoffmann U, Williamson MK, Ordovas JM. Matrix Gla protein polymorphisms are associated with coronary artery calcification in men. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 2009;55(1):59-65.
[16] Herrmann SM, Whatling C, Brand E, Nicaud V, Gariepy J, Simon A, Evans A, Ruidavets JB, Arveiler D, Luc G, Tiret L, Henney A, Cambien F. Polymorphisms of the human matrix gla protein (MGP) gene, vascular calcification, and myocardial infarction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20(11):2386-93.
[17] Kobayashi N, Kitazawa R, Maeda S, Schurgers L, Kitazawa S. T-138C polymorphism of matrix gla protein promoter alters its expression but is not directly associated with atherosclerotic vascular calcification. Kobe J Med Sci. 2004;50(3–4):69–81.
[18] Taylor BC, Schreiner PJ, Doherty TM, Fornage M, Carr JJ, Sidney S. Matrix Gla protein and osteopontin genetic associations with coronary artery calcification and bone density: the CARDIA study. Hum Genet. 2005;116(6):525-8.
[19] Kim JG, Ku SY, Lee DO, Jee BC, Suh CS, Kim SH, Choi YM, Moon SY. Relationship of osteocalcin and matrix Gla protein gene polymorphisms to serum osteocalcin levels and bone mineral density in postmenopausal Korean women. Menopause. 2006;13(3):467-73.
[20] Tsukamoto K, Orimo H, Hosoi T, Miyao M, Yoshida H, Watanabe S, Suzuki T, Emi M. Association of bone mineral density with polymorphism of the human matrix Gla protein locus in elderly women. J Bone Miner Metab. 2000;18(1):27-30.
[21] Gao B, Yasui T, Itoh Y, Tozawa K, Hayashi Y, Kohri K. A polymorphism of matrix Gla protein gene is associated with kidney stones. J Urol. 2007;177(6):2361-5.
[22] Hirano H, Ezura Y, Ishiyama N, Yamaguchi M, Nasu I, Yoshida H, Suzuki T, Hosoi T, Emi M. Association of natural tooth loss with genetic variation at the human matrix Gla protein locus in elderly women. J Hum Genet. 2003;48(6):288-92.
[23] Shaik AP, Jamil K. Individual susceptibility and genotoxicity in workers exposed to hazardous materials like lead. J Hazard Mater. 2009;168(2-3):918-24.
[24] Shaik AP, Jamil K. Polymorphisms in MGP gene and their association with lead toxicity. Toxicol Mech Methods. 2009;19(3):209-13.
[25] Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, Jones RH, Kereiakes D, Kupersmith J, Levin TN, Pepine CJ, Schaeffer JW, Smith EE 3rd, Steward DE, Theroux P, Gibbons RJ, Alpert JS, Eagle KA, Faxon DP, Fuster V, Gardner TJ, Gregoratos G, Russell RO, Smith SC Jr. ACC/AHA guidelines for the management of patients with unstable angina and non-ST-segment elevation myocardial infarction: executive summary and recommendations. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines (committee on the management of patients with unstable angina). Circulation. 2000;102(10):1193-209.
[26] Bertrand ME, Simoons ML, Fox KA, Wallentin LC, Hamm CW, McFadden E, De Feyter PJ, Specchia G, Ruzyllo W; Task Force on the Management of Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2002;23(23):1809-40.
[27] Breiman L, Friedman JH, Olshen RA. Classification and re­gression trees. Belmont: C. A. «Wadsworth», 1984; 368 p.
[28] Breiman L. Random Forests. Machine Learning. 2001; 45 (1):5–32.
[29] Strobl C, Boulesteix AL, Kneib T, Augustin T, Zeileis A. Conditional variable importance for random forests. BMC Bioinformatics. 2008;9:307.
[30] Motsinger AA, Ritchie MD. Multifactor dimensionality reduction: an analysis strategy for modelling and detecting gene-gene interactions in human genetics and pharmacogenomics studies. Hum Genomics. 2006;2(5):318-28.
[31] Ortlepp JR, Krantz C, Kimmel M, von Korff A, Vesper K, Schmitz F, Mevissen V, Janssens U, Franke A, Hanrath P, Zerres K, Hoffmann R. Additive effects of the chemokine receptor 2, vitamin D receptor, interleukin-6 polymorphisms and cardiovascular risk factors on the prevalence of myocardial infarction in patients below 65 years. Int J Cardiol. 2005;105(1):90-5. ttp://
[32] Shanker J, Maitra A, Arvind P, Nair J, Dash D, Manchiganti R, Rao VS, Radhika KN, Hebbagodi S, Kakkar VV. Role of vitamin D levels and vitamin D receptor polymorphisms in relation to coronary artery disease: the Indian atherosclerosis research study. Coron Artery Dis. 2011;22(5):324-32.
[33] Pan XM, Li DR, Yang L, Wang EY, Chen TY, Liu YJ, Liu M, Liao ZG. No association between vitamin D receptor polymorphisms and coronary artery disease in a Chinese population. DNA Cell Biol. 2009;28(10):521-5.
[34] Porojan M, Dumitra?cu DL. Genetic polymorphism of VKORC 1 and KLOTHO genes associated with atherosclerosis. Clujul Medical. 2014; 85(4):533–6.
[35] Wang Y, Zhang W, Zhang Y, Yang Y, Sun L, Hu S, Chen J, Zhang C, Zheng Y, Zhen Y, Sun K, Fu C, Yang T, Wang J, Sun J, Wu H, Glasgow WC, Hui R. VKORC1 haplotypes are associated with arterial vascular diseases (stroke, coronary heart disease, and aortic dissection). Circulation. 2006;113(12):1615-21.
[36] Hindorff LA, Heckbert SR, Smith N, Marciante KD, Psaty BM. Common VKORC1 variants are not associated with arterial or venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2007;5(10):2025-7.